Introducción

El tumor papilar mucinoso intraductal (TPMI) del páncreas ha sido descrito como un tumor pancreático intraductal formado de la proliferación papilar de células epiteliales productoras de mucina que tienen alguna diferenciación gastroentérica [1]. El diagnóstico de TPMI se hace usualmente mediante una colangiopancreatografía endoscópica retrógrada (CPER) y tomografía computada (TC), pero la resolución de estos procedimientos por imágenes es a menudo limitada en la apreciación de la extensión de la enfermedad y en la distinción entre tumores benignos y malignos [2,3]. Aunque este tumor usualmente muestra una lenta evolución y una baja tasa de malignidad, pueden encontrarse todas las gradaciones desde adenoma benigno a carcinoma in situ o carcinoma invasivo [4].

El TPMI puede ser dividido en tres subtipos clínicamente distintos: el que afecta el conducto principal, el que afecta una ramificación y el mixto [5].  El del conducto principal se caracteriza por una dilatación de dicho conducto pancreático rellena con un exceso de mucina, mientras que el de ramificación corresponde al que involucra las ramas pancreáticas ectásicas pero separadas del conducto principal [6]. Se ha reportado que el tipo de TPMI que afecta a las ramificaciones es menos invasivo y tiene un mejor pronóstico que el que afecta al conducto principal [6-11]. Por lo tanto, se ha recomendado principalmente el abordaje quirúrgico agresivo para el TPMI con compromiso difuso del conducto principal. Sin embargo, los autores han observado un número de tumores de ramificación con pobre pronóstico en el escenario clínico (datos no publicados). En esos casos, la política de "esperar y observar" no parece ser aconsejable aún cuando el médico se halle frente a una lesión pequeña en un conducto periférico secundario [12]. Los objetivos de este trabajo fueron examinar las características clínico-patológicas y evaluar el pronóstico de los TPMI según sus subtipos. También se compararon la sobrevida y la recidiva de los tumores de las ramificaciones con las de los tumores del conducto principal.

Métodos

Pacientes

Todos los casos de TPMI diagnosticados en la institución de los autores entre marzo de 1995 y junio de 2004 fueron analizados. De acuerdo con la localización preoperatoria del TPMI, se realizaron diferentes tipos de resecciones pancreáticas. De los 67 casos de TPMI, 17 (25.4%) fueron resecados mediante una operación de Whipple, 15 casos (22.4%) mediante duodenopancreatectomía con conservación del píloro, 11 casos (16.4%) con pancreatectomía total y 13 casos (19.4%) por pancreatectomía parcial o distal. No se realizaron operaciones en 11 casos (16.4%) debido a rechazo en 8 pacientes, metástasis pulmonares en 2 y alto riesgo quirúrgico en 1 debido a un severo aneurisma de aorta abdominal. Los hallazgos patológicos fueron revisados por un patólogo autorizado y un diagnóstico firme de TPMI fue hecho histológicamente en la pieza quirúrgica según la clasificación de la World Health Organization (WHO) [13].

Tipo de conducto

El tipo de tumor según el conducto fue clasificado en base a los hallazgos de la CPER y de la TC por 2 radiólogos, de acuerdo con el método que los autores han reportado previamente (Figura 1) [5]. El tipo de tumor del conducto principal fue definido como el TPMI que estaba predominantemente ubicado en el conducto principal dilatado en forma difusa o segmentaria (Figura 2). El tipo de tumor de ramificación fue definido como la presencia de un tumor productor de mucina y dilatación quística de las ramas del conducto pancreático (Figura 3). El tipo mixto o combinado fue definido como una dilatación en el conducto principal y en las ramificaciones. Los hallazgos típicos de la CPER fueron caracterizados por una papila agrandada con un  orificio dilatado y un escurrimiento visible de mucina a través del orificio de la papila.

· FIGURA 1: Dos tipos de TPMI del páncreas, el del conducto principal y el de ramificación (a: adenocarcinoma; b: adenoma; c: hiperplasia; m: mucus).


· FIGURA 2: Carcinoma papilar mucinoso intraductal del conducto principal en una mujer de 72 años de edad. (a) TC que muestra marcada dilatación del conducto pancreático principal (flecha). (b) CPER que muestra la marcada dilatación con grandes defectos de relleno que corresponden a cúmulos de mucus (flecha).


· FIGURA 3: Adenoma papilar mucinoso intraductal de ramificación en un hombre de 50 años de edad. (a) TC que muestra una rama pancreática quísticamente dilatada con tabiques en el proceso uncinado (flecha). (b) CPER que muestra dilatación quística de ramificaciones en el proceso uncinado (flecha) con apariencia normal del conducto principal (fecha punteada) por detrás.

Análisis estadístico

Se usaron la prueba de Chi cuadrado y de t para la evaluación estadística de la asociación entre el tipo de conducto y los perfiles clínico-patológicos. El método de Kaplan-Meier fue usado para estimar la probabilidad de sobrevida como una función del tiempo. La prueba log-rank (prueba de Wilcoxon generalizada) fue realizada para analizar las diferencias en la sobrevida de los pacientes. El valor de p menor de 0.05 fue aceptado como estadísticamente significativo. El tumor mixto no fue analizado debido al pequeño número de pacientes.

Resultados

TPMI de conducto principal y TPMI de ramificación

De los 67 casos, 27 (40.3%) fueron clasificados como del conducto principal, 35 casos (52.2%) como de ramificación y 5 casos (7.5%) como mixtos. Hubo 12 adenomas (3 de conducto principal, 8 de ramificación y 1 mixto), 20 malignidades borderline (7 de conducto principal, 11 de ramificación y 2 mixtos), 15 carcinomas in situ (9 de conducto principal, 4 de ramificación y 2 mixtos), 9 carcinomas (3 de conducto principal, 4 de ramificación y 2 mixtos) y 11 casos no comprobados (5 de conducto principal y 6 de ramificación).

De acuerdo con el tipo de conducto afectado por el TPMI, no hubo diferencias estadísticamente significativas en edad, sexo, fumadores, tomadores, diabéticos, niveles de bilirrubina, presencia de pancreatitis aguda, tamaño del tumor y hallazgos patológicos. El diámetro del conducto pancreático principal y la localización del tumor fueron significativamente diferentes entre los tipos de conducto principal y de ramificación. La presencia de una papila agrandada (p = 0.054) y excreción mucinosa (p = 0.009) fueron más frecuentemente observadas en el tumor del conducto principal, aunque la presencia del agrandamiento papilar no fue estadísticamente diferente.

Entre los marcadores tumorales serosos, el CA 19-9 y el CEA estuvieron elevados en 25.4% y 8.1% de las casos, respectivamente, estando la frecuencia distribuida igualmente sin importar el tipo de conducto y los hallazgos histológicos malignos. Los síntomas iniciales se presentaron en 70.4% de los pacientes con TPMI del conducto principal (10 con malestar epigástrico y 9 con dolor abdominal), mientras que el 45.7% de los pacientes con TPMI de ramificación se presentaron con síntomas iniciales (6 con malestar epigástrico, 7 con dolor abdominal, 1 con anorexia, 1 con fatiga y 1 con ictericia) (p = 0.06). Se halló tumor extrapancreático en 3 TPMI del conducto principal (1 con cáncer gástrico temprano y 2 con cáncer de colon) y en 3 TPMI de ramificación (2 con cáncer gástrico temprano y 1 con cáncer gástrico avanzado). Las operaciones fueron realizadas en 22 casos (81.5%) de los TPMI de conducto principal y en 29 casos (82.9%) de los de ramificación. El margen de resección fue positivo en 2 casos del conducto principal. Se hallaron metástasis linfáticas en 1 caso del conducto principal y en 1 de ramificación.

Recidiva

De los 22 pacientes operados con patología en el conducto principal, 4 casos (18.1%) revelaron recidiva tumoral con un intervalo promedio de 24.7 ± 17.2 meses. De los 29 operados con patología en las ramificaciones, 2 casos (6.9%) revelaron recurrencia tumoral con un intervalo promedio de 21.8 ± 15.6 meses (P = 0.35). No se halló recidiva en los 5 pacientes con tumores mixtos.

Análisis de la tasa de sobrevida

El tiempo de seguimiento después del diagnóstico varió de 2 a 76 meses con una media de 24 meses para los 54 pacientes que estaban con vida al finalizar el estudio. De los 13 pacientes que murieron, el tiempo de seguimiento fue de 1 a 31 meses, con una media de 12 meses. Se produjeron 2 muertes operatorias (3.6%) entre los 56 casos intervenidos. Una ocurrió en un enfermo con afectación del conducto principal (hombre de 74 años) y la otra en un paciente con afectación de ramificación (hombre de 60 años). La causa de muerte estuvo relacionada con el TPMI en 9 pacientes (69.2%); hubo progresión de la enfermedad en 3 pacientes que no fueron operados y recidiva de la enfermedad en 6 pacientes después de la resección. Siete pacientes (25.9%) con TPMI de conducto principal fallecieron mientras que lo hicieron 6 pacientes con TPMI de ramificación (p = 0.36). Utilizando el método de Kaplan-Meier, las curvas de sobrevida de los pacientes fueron graficadas de acuerdo con el tipo de conducto afectado (Figura 4). No hubo diferencia estadísticamente significativa en la tasa acumulada de sobrevida entre los TPMI de conducto principal y de ramificación (p = 0.93).

· FIGURA 4: Análisis de sobrevida del TPMI de conducto principal y de ramificación. Este último tiende a tener una mejor sobrevida que el primero, pero no fue estadísticamente significativa.

Discusión

A pesar de la mejora en la capacidad diagnóstica, que está basada en la presentación clínica y las técnicas de diagnóstico por imágenes que progresivamente se han refinado, es aún difícil identificar el grado de malignidad del TPMI preoperatoriamente [12]. Aunque estudios previos [6-11] han propuesto un pronóstico diferente entre los TPMI del conducto principal y los de ramificación, los comportamientos clínicos en relación con el grado de malignidad y el pronóstico de los diferentes tipos no son completamente conocidos debido a que esta enfermedad ha sido descrita recientemente. En el presente estudio, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la tasa de sobrevida entre el TPMI de conducto principal y el TPMI de ramificación. El reporte de los autores es diferente de los estudios previos que habían consignado que el pronóstico de los TPMI de ramificación era superior a los de los TPMI de conducto principal [6-11]. Esta discrepancia está probablemente relacionada con la población de pacientes bajo evaluación, la definición y los métodos de describir los tipo de conducto y la más alta resolución de los procedimientos por imágenes que permite que más casos de TPMI sean descubiertos. Hasta muy recientemente, el tipo de TPMI de ramificación fue a menudo seguido sin operación debido al progreso de las tecnologías de imágenes [14,15]. Sin embargo, algunos de esos casos han revelado otra enfermedad pancreática, tal como un pseudoquiste o un cistadenoma seroso, en lugar de un TPMI de ramificación cuando fueron operados [3].

La resección total es generalmente considerada como el tratamiento de elección para el TPMI de conducto principal, mientras que un estrecho monitoreo es recomendado para el TPMI de ramificación [6]. Esta discrepancia proviene de los reportes que estos últimos son usualmente benignos y crecen muy lentamente [16]. No obstante, en este estudio, un número considerable de TPMI de ramificación (28.5%) revelaron carcinoma, aunque la tasa de malignidad fue más baja que la del TPMI de conducto principal (44.4%). Además, 2 casos (20%) de carcinoma en TPMI de ramificación recidivaron durante el período de seguimiento. Por lo tanto, estos resultados sugieren fuertemente que el TPMI de ramificación debe ser agresivamente tratado debido a la presencia de transformación maligna que ocurre durante el seguimiento alejado y la recurrencia tumoral después de la resección quirúrgica. Además, un TPMI de conducto principal que era un adenoma en el estudio de la pieza quirúrgica recidivó como una metástasis hepática 25 meses después de la duodenopancreatectomía. Se ha documentado que el desarrollo de TPMI incluye la secuencia llamada adenoma-carcinoma, en donde la forma última de progresión maligna es el carcinoma invasor [17].  Tomados en conjunto, una operación es absolutamente mandataria debido al potencial de malignidad de estas lesiones a pesar del tipo de conducto afectado.

Una limitación de este estudio es que incluyó 11 casos (5 de TPMI de conducto principal y 6 de TPMI de ramificación) que no fueron operados. Aunque esos casos revelaron hallazgos típicos en la CPER y la TC, no hubo una pieza disponible para confirmar el grado de malignidad. Otra limitación es que los autores no realizaron biopsia después de la recidiva del TPMI. Todas las 6 recidivas fueron diagnosticadas mediante estudios por imágenes durante el seguimiento alejado.

En conclusión, el seguimiento alejado de los resultados en el TPMI de ramificación fue similar al del TPMI de conducto principal. Además, algunos casos de TPMI de ramificación revelaron carcinoma a pesar de tener características aparentemente benignas. Por lo tanto, es muy arriesgado limitarse a monitorear estos tumores sin realizar una operación. La cirugía, siempre que sea posible, es ciertamente el tratamiento de elección para el TPMI sin importar el tipo de conducto afectado. Después de la resección, es necesario un seguimiento alejado estrechamente vigilado por el médico para detectar la recidiva tumoral.