El hipertiroidismo es una enfermedad común que afecta a casi el 2% de las mujeres y el 0,2% de los hombres; afecta el aparato circulatorio provocando síntomas y signos cardiovasculares. La aparición de fibrilación auricular es una de las manifestaciones más importantes del hipertiroidismo, la cual ocurre en el 5 al 15% de los casos. Cada vez hay más evidencia de que en el hipertiroidismo puede aumentar la mortalidad, en especial por enfermedad circulatoria.

En un trabajo anterior, los autores comprobaron un aumento de la mortalidad circulatoria en una cohorte de 7209 individuos con hipertiroidismo manifiesto tratados con yodo radioactivo entre 1950 y 1989. La conclusión de ese estudio fue que la mayor mortalidad podía ser la consecuencia del efecto directo del exceso de hormona tiroidea, una influencia específica del tratamiento con yodo radioactivo o, (dado que el hipotiroidismo es una complicación frecuente del tratamiento radioactivo) un efecto del hipotiroidismo, su tratamiento con tiroxina (T4) o ambos.

En el presente estudio, los autores recogieron datos en forma prospectiva del estado de la función tiroidea luego del tratamiento con yodo radioactivo y evaluaron la influencia del hipotiroidismo y su tratamiento con T4.

En contraste con el hipertiroidismo, dicen, poco se sabe sobre el efecto del hipotiroidismo (o sus tratamientos con hormona tiroidea) sobre la mortalidad. Hay informes sobre la asociación entre el hipotiroidismo manifiesto y la enfermedad cardiovascular, aunque la evidencia de esa asociación ha quedado confinada a trabajos antiguos con un número pequeño de casos. Sin embargo, es posible que esa asociación tenga relación con la hipercolesterolemia, la hipertensión diastólica y la disfunción del ventrículo izquierdo presentes en el hipotiroidismo. No existe evidencia suficiente de que el tratamiento efectivo del hipotiroidismo con T4 (indicado para restaurar la tirotrofina sérica a sus niveles normales) reduzca el riesgo vascular secundario al hipotiroidismo, aunque hay publicaciones de casos aislados que hablan de una posible mejoría luego de iniciado el tratamiento con T4.

La enfermedad tiroidea subclínica o leve es un trastorno común, en especial en los pacientes tratados por una disfunción tiroidea manifiesta. El hipotiroidismo subclínico, definido por niveles elevados de tirotrofina sérica con T4 libre normal se halla en el 10% de las cohortes poblacionales sometidas a screening, con mayor prevalencia en las personas de más edad. El hipertiroidismo subclínico, definido por niveles bajos de tirotrofina sérica y T4 libre normal, se halla en alrededor del 2% de los casos. A menudo, luego del tratamiento del hipertiroidismo manifiesto con yodo radioactivo, se produce un período de hipertiroidismo subclínico seguido finalmente por hipotiroidismo subclínico o manifiesto en casi el 50% de los pacientes.

En la actualidad, el debate sobre la existencia o no de asociación entre la disfunción tiroidea subclínica, caracterizada por concentraciones séricas de tirotrofina elevadas o bajas con T4 libre normal, por sí misma y la morbilidad y mortalidad, continúa. Existen datos que confirman la asociación entre los valores de tirotrofina sérica mayores de 10 mUI/L con la hipercolesterolemia, como así la relación existente entre la tirotrofina sérica baja con el riesgo de desarrollar fibrilación auricular. En general, dicen los autores, los datos que sustentan la asociación entre la enfermedad tiroidea subclínica con los síntomas, la mala evolución clínica o los beneficios terapéuticos son pocos aunque el debate sobre el manejo de la disfunción tiroidea subclínica sigue vigente.

Objetivos

Determinar si el tratamiento con yodo radioactivo del hipertiroidismo se asocia con mayor mortalidad. Determinar las influencias de la disfunción tiroidea leve y el desarrollo de hipotiroidismo tratado con tiroxina (T4).
 
Métodos

Se trata de un estudio de población con 2668 individuos de 40 años o más, del oeste de Inglaterra, tratados por hipertiroidismo manifiesto con yodo radioactivo, en el período 1984-2002.

Se comparó la causa de la muerte con la mortalidad específica por edad y período en Inglaterra y Gales y se evaluó la influencia sobre la mortalidad tanto del tratamiento con T4 del hipotiroidismo inducido por el yodo radioactivo como de la disfunción tiroidea subclínica.

Resultados

En 15.968 años persona de seguimiento, hubo 554 muertes vs 487 (relación de mortalidad estandarizada (SMR), 1,14). Los individuos sin requerimiento de T4 o tratamiento previo con T4 mostraron mayor riesgo de muerte por todas las causas y de muertes circulatorias vs mortalidad específica por edad y período. Estos incrementos de los riesgos no se observaron durante el seguimiento de los pacientes tratados con T4 (SMR de la enfermedad circulatoria  previo al tratamiento con T4, 1,33 vs una SMR de 0,91 durante el tratamiento con T4). Los pacientes que recibieron T4 tuvieron menor riesgo de mortalidad vs el riesgo en el período sin requerimiento o previo al tratamiento con T4 (relación del riesgo relativo de mortalidad por todas las causas, 0,65; riesgo relativo de mortalidad circulatoria, 0,65).

En el período previo al tratamiento con T4, se observó que la mayor mortalidad por todas las causas vs los antecedentes de la población estuvo asociada con niveles de tirotrofina sérica bajo, normal y elevado. La SMR de la cardiopatía isquémica aumentó algo cuando fue analizada en relación con la tirotrofina sérica, siendo la tirotrofina sérica elevada la SMR mayor (SMR de tirotrofina baja, 1,06; SMR de tirotrofina normal, 1,17 y, SMR de tirotrofina elevada, 1,48).

La comparación dentro de la cohorte mostró que el hipotiroidismo leve previo al tratamiento con T4 se asoció con mayor riesgo de mortalidad por cardiopatía isquémica vs el eutiroidismo bioquímico

Comentarios

Mortalidad en toda la cohorte

Los autores comprobaron un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y de mortalidad circulatoria en una cohorte de pacientes tratados con yodo radioactivo entre 1984 y 2002. Estos resultados fueron similares a los de un estudio previo, en el que se hizo el seguimiento de una cohorte durante el período 1950-1989. Estos resultados indican que, a pesar de haber mejorado el diagnóstico y el mejor tratamiento del hipertiroidismo manifiesto, en una cohorte contemporánea persiste el riesgo aumentado de muerte en este enfermedad.

Los hallazgos actuales de un aumento de la mortalidad del 14% coinciden no solo con el estudio previo de los autores sino con otros estudios de cohorte realizados en Estados Unidos y Suecia, con resultados similares 10 a 15 años antes. Los autores comprobaron aumentos significativos del riesgo de muerte atribuido a enfermedades endocrinas, en especial por enfermedad tiroidea, como era de esperar, y todas las formas de enfermedad cardiovasculares (en especial, muertes por arritmias e insuficiencia cardíaca), sin efectos significativos sobre otras causas mayores de mortalidad, como el cáncer, también en coincidencia con resultados previos. El exceso de muertes por enfermedades respiratorias solo se observó en hombres del estudio sueco.

Efecto del hipotiroidismo manifiesto secundario al tratamiento

Debido a que el hipotiroidismo suele aparecer durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes que recibieron yodo radioactivo para el tratamiento del hipertiroidismo, los autores intentaron determinar si el tratamiento del hipotiroidismo manifiesto con T4 podría afectar la influencia adversa del hipertiroidismo sobre la mortalidad observada en este estudio y en otros anteriores. Un estudio de 719 mujeres con hipotiroidismo idiopático mostró una mortalidad por todas las causas aumentada, lo cual puede atribuirse a la hiperlipidemia, la hipertensión diastólica o la disfunción ventricular izquierda que se asocian con el hipotiroidismo manifiesto.

En el presente estudio, los autores comprobaron un aumento del riesgo cardiovascular, comparado con el de la población que recibió tratamiento para el hipertiroidismo y que continuaron con vida luego del mismo. Durante el seguimiento de los individuos que no recibieron T4, el riesgo aumentado de la mortalidad persistió, comparado con el de la población. Este aumento del riesgo comparado con el de la población no fue más evidente durante el seguimiento de los individuos que recibieron reemplazo hormonal con T4. Estos hallazgos pueden reflejar que el desarrollo de un hipotiroidismo sintomático con requerimiento de T4  despues del tratamiento con yodo radioactivo puede ser el mejor indicador de una curación efectiva del hipertiroidismo y, por lo tanto, está asociado con una mayor posibilidad de mejoría de los efectos adversos del exceso de hormona tiroidea sobre el sistema vascular. La fibrilación auricular está considerada uno de los mayores factores de riesgo de morbilidad y mortalidad que acompañan al hipertiroidismo. Se ha describo una tasa mayor de reversión al ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular e hipertiroidismo que desarrollaron hipotiroidismo como consecuencia del tratamiento. Es posible, dicen, que el mejor pronóstico asociado al tratamiento con T4 que se observó en este estudio se asocie con la supervivencia de un grupo “más sano” dentro de la cohorte, que continuó con vida luego del hipertiroidismo y el hipotiroidismo posterior.

Influencia del hipotiroidismo y el hipertiroidismo subclínicos

En vista de la incertidumbre acerca del efecto de la disfunción tiroidea subclínica sobre los puntos finales clínicos significativos, en especial la mortalidad, se investigó la influencia del hipertiroidismo e hipotiroidismo subclínicos. Basados en que el hipertiroidismo subclínico puede persistir durante un período variable luego del tratamiento con yodo radioactivo del hipertiroidismo sintomático y que es común la aparición posterior de hipotiroidismo, precedido por un período variable de hipotiroidismo subclínico, los investigadores analizaron la asociación entre la mortalidad y la disfunción tiroidea subclínica durante el período previo al tratamiento con T4, cuando la mortalidad por todas las causas y la mortalidad circulatoria estuvieron aumentadas, en comparación con la población de Inglaterra y Gales.

De esa comparación surgió que había un riesgo mayor de mortalidad por todas las causas comparados con la población en pacientes que no recibieron T4, clasificados de acuerdo a los valores bajo, normal o elevado de la concentración de tirotrofina sérica. La mortalidad por todas las causas fue elevada aun en aquellos con tirotrofina normal; un resultado similar se obtuvo al calcular la mortalidad por enfermedades circulatorias. Siguiendo esta misma clasificación, la mortalidad por cardiopatía isquémica no aumentó significativamente comparada con la población. Sin embargo, durante el seguimiento se observó una asociación entre SMR más elevada de cardiopatía isquémica con la tirotrofina elevada. Es posible que estos hallazgos sean el resultado de la influencia adversa del hipertiroidismo manifiesto en pacientes que no respondieron bien al tratamiento del hipertiroidismo. De todos modos, la falta de asociación entre la mortalidad y la tirotrofina sérica baja habla en contra de una influencia adversa específica del exceso leve persistente de la hormona tiroidea durante el período de seguimiento previo al tratamiento con T4.

La comparación dentro de la cohorte demostró que la tirotrofina sérica elevada no estuvo asociada con una mortalidad circulatoria general aumentada. Sin embargo, dicen los autores, se asoció en forma independiente con un riesgo duplicado de mortalidad por cardiopatía isquémica, comparado con el riesgo asociado con tirotrofina sérica normal, totalmente de acuerdo con el análisis de SMR de la cardiopatía isquémica descrito antes. Esta asociación entre el hipotiroidismo leve y la cardiopatía isquémica puede estar dada por la asociación entre el hipotiroidismo subclínico y la hiperlipidemia. Este hallazgo también coincide con un estudio reciente de 235 sujetos con hipotiroidismo subclínico diagnosticado por screening, perteneciente a un grupo de supervivientes de la bomba de Nagasaki con riesgo elevado de cardiopatía isquémica y mayor mortalidad (sin causa determinada), aunque solo en varones. Los autores citan otros estudios con resultados coincidentes.

También se investigó la asociación del hipertiroidismo subclínico con la mortalidad dentro de la cohorte, durante el seguimiento previo al tratamiento con T4. Comparado con una evolución asociada con tirotrofina sérica normal, se comprobó que no hubo un aumento de mortalidad general o circulatoria especialmente asociado con niveles bajos de tirotrofina determinada al comienzo del seguimiento o durante el mismo. Esta falta de asociación específica de la mortalidad con los niveles bajos de tirotrofina sérica, dicen los investigadores, está en contra de la afirmación de que la mayor mortalidad circulatoria general observada durante el seguimiento previo al tratamiento con T4 refleja el desarrollo de un hipertiroidismo subclínico. Es más probable que la mayor mortalidad sea la manifestación de los efectos adversos de un hipertiroidismo manifiesto previo, quizás exacerbado por el desarrollo del hipotiroidismo subclínico, como se describió más arriba. La comprobación de una falta de asociación de la mortalidad con la concentración baja de tirotrofina sérica está de acuerdo con un estudio realizado en Escocia, en el cual se comprobó que no había diferencia en las tasas de internación hospitalaria por cardiopatía isquémica en los que recibieron un tratamiento prolongado con T4, al ser comparados con individuos con tirotrofina sérica normal y baja.

“Los hallazgos del presente estudio agregan al debate actual las consecuencias cardiovasculares del hipertiroidismo subclínico (estudio Framingam: triplicación de la incidencia de fibrilación auricular durante un seguimiento de 10 años en personas mayores de 60 años con tirotrofina sérica baja.” 

Dicen los autores: “La falta de asociación que encontramos entre el riesgo de mortalidad aumentado ya las concentraciones bajas de tirotrofina también crea un conflicto con nuestro propio estudio poblacional en los mayores de 60 años en quienes la mayor mortalidad general y vascular durante el seguimiento de más de 10 años fue calculada por una sola determinación de tirotrofina sérica, en el momento del reclutamiento. Esta diferencia puede reflejar el hecho de que los participantes reportados aquí tenían diagnóstico de tirotoxicosis y eran más jóvenes que los estudiados previamente en la comunidad. Esto también puede reflejar la duración más corta de la anormalidad bioquímica en el presente estudio.

Conclusiones

Los pacientes tratados con yodo radioactivo por hipertiroidismo tuvieron mayor mortalidad comparados con la mortalidad por edad y período específico calculada en Inglaterra y Gales, un hallazgo que no se repitió durante el tratamiento con T4. Esto avala el tratamiento del hipertiroidismo con dosis de yodo radioactivo suficientes como para inducir un hipotiroidismo manifiesto. La asociación dentro de la cohorte de la mortalidad por cardiopatía isquémica con el desarrollo de hipotiroidismo subclínico indica que, después del tratamiento radioactivo, debe hacer el reemplazo hormonal con T4 ante la presentación de esta anormalidad bioquímica.