La PDIC es una enfermedad potencialmente tratable y, aunque común, es poco diagnosticada. Tiene características clínicas que la asemejan a la variante aguda de la polineuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain-Barré). La buena respuesta al tratamiento inmunosupresor pone en evidencia una patogenia mediada por la inmunidad. En la actualidad hay mayor conocimiento sobre su presentación clínica y posibilidades diagnósticas, como así sobre opciones terapéuticas. Es importante distinguirla de otras polineuropatías sensitivomotoras crónicas como las que acompañan a la diabetes, el alcoholismo o la desnutrición.

Presentación clínica

La PDIC se caracteriza por debilidad simétrica de los músculos distales y proximales, con progresión durante más de 2 meses (a diferencia del Síndrome de Guillain-Barré que es autolimitante). Se presenta con alteraciones sensoriales, ausencia o disminución de reflejos tendinosos y aumento de las proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR)  y, desmielinización en los estudios de conducción e histopatológicos. Evolución con deterioro o crónica y progresiva. Existen diferentes descripciones de esta neuropatía, según el grupo de estudio, pero todas se basan en el cuadro clínico y los estudios electrodiagnósticos, mientras que el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y las biopsias de los nervios para el diagnóstico definitivo.

Una observación que permite distinguir a la PDIC clásica de otras polineuropatías desmielinizantes adquiridas es su buena respuesta al tratamiento con corticosteroides.

Neuropatías desmielinizantes diferentes de la PDIC

Existen otras formas de neuropatías desmielinizantes adquiridas atribuidas a causas inmunológicas pero no se ha establecido si estas afecciones son variantes de la PDIC.

Neuropatía simétrica desmielinizante adquirida distal.
 
 Prevalece en los hombres y personas >50 años. Tiene pérdida de la sensibilidad distal, debilidad distal leve (a diferencia del déficit motor más generalizado de la PDIC), marcha inestable y paraproteinemia IgM (2/3 de los pacientes).

Neuropatía motora multifocal

 Es muy importante diferenciarla de la enfermedad de la neurona motora. Se caracteriza por debilidad asimétrica, sin pérdida de la sensibilidad, que comienza por los músculos distales de los brazos. Su anormalidad electrofisiológica es el bloqueo parcial de la conducción motora (no en todos los pacientes). Puede haber anticuerpos antigangliósidos circulantes. En general, los niveles de proteínas y leucocitos en el LCR son normales. Mejora con inmunoglobulina o ciclofosfamida, mas no con corticosteroides y plasmaféresis.

Neuropatía sensitivomotora desmielinizante adquirida multifocal. (síndrome de Lewis-Sumenr)

 Tiene similitud con la PDIC y la neuropatía motora multifocal  Algunos pacientes tienen anticuerpos antigangliósidos circulantes y responden bastante bien a la inmunoglobulina intravenosa o la ciclofosfamida.
 
Otras neuropatías similares a la PDIC

Existen otras neuropatías que tienen manifestaciones clínicas similares a la PDIC y han sido clasificadas en subgrupos integrados por pocos pacientes.

PDIC crónica axonal
PDIC sensitiva pura
PDIC crónica motora y axonal pura (también denominada axonopatía motora adquirida multifocal)

Los pacientes con desmielinización de nervios periféricos y respuesta completa o parcial al tratamiento inmunológico integran una gran familia de polineuropatías desmielinizantes adquiridas crónicas. La polineuropatía axonal idiopática crónica es un grupo heterogéneo de neuropatías sensitivomotoras de progresión lenta con o sin dolor, que causa una discapacidad de leve a moderada.

Enfermedades concurrentes

La PDIC también se puede asociar a infección con el virus de la hepatitis C, el síndrome de Sjôgren, la enfermedad intestinal inflamatoria, el melanoma, el linfoma, la diabetes melllitus y, la gammapatía monoclonal IgM, IgG e IgA, de significado indeterminado. A diferencia de la neuropatía simétrica desmielinizante adquirida con paraproteinemia IgM, la presentación clínica con debilidad muscular proximal y distal es idéntica a la PDIC clásica, siendo su tratamiento similar. Su asociación con la diabetes mellitus es bastante común. En ocasiones, la PDIC puede aparecer en el contexto de otra polineuropatía, aun con base hereditaria, como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

Compromiso del sistema nervioso central (SNC)

En algunos pacientes con PDIC, las imágenes de la resonancia magnética (IRM) del cerebro ha revelado lesiones desmielinizantes en el SNC, a pesar de la infrecuencia de síntomas cerebrales o cerebelosos. Sin embargo, en un estudio, la mitad de los pacientes con PDIC mostró latencias prolongadas en los potenciales evocados visuales. Los síntomas del SNC como así las lesiones cerebrales que se observan en la  IRM pueden resolverse con el tratamiento con inmunoglobulinas.

Diagnóstico

Se basa principalmente en la presentación clínica y los signos de desmielinización de la conducción nerviosa. La proteinorraquia, sin pleocitosis y la biopsia con signos histológicos de desmielinización y remielinización, frecuentemente con inflamación,  son un dato adicional. Si el diagnóstico no es claro, se recomienda la biopsia del nervio, dadas las consecuencias terapéuticas y los efectos adversos graves del tratamiento a largo plazo con fármacos inmunomoduladores o inmunosupresores.

Procedimientos diagnósticos electrofisiológicos

Los estudios de conducción nerviosa muestran signos importantes de desmielinización. La AAN recomienda hacerlos si se hallan 3 de los 4 criterios siguientes: bloqueo parcial de la conducción de nervio motor, velocidad reducida de la conducción del nervio motor, latencias motoras distales prolongadas y latencias de la onda F prolongadas.

Exámenes de laboratorio

Se recomienda el análisis del LCR (aunque no es obligado) para demostrar: proteinorraquia y recuento de GB normales o algo aumentado.

Biopsia del nervio

El valor de la biopsia nerviosa ha sido largamente debatido, ya que no todos los especialistas le atribuyen valor diagnóstico. Las anormalidades más importantes suelen hallarse en los segmentos proximales de los nervios o las raíces o, en los nervios motores, las cuales no son zonas accesibles a la biopsia. Sin embargo, el hallazgo de alteraciones axonales concomitantes o secundarias que aparecen al principio de la enfermedad pueden enmascarar los signos iniciales de desmielinización e inflamación en el momento de realización de la biopsia.

A pesar de estas limitaciones, la biopsia del nervio sigue siendo recomendada por muchos especialistas, con ciertas  condiciones, especialmente cuando las pruebas electrofisiológicas no son concluyentes sobre la desmielinización o se sospecha vasculitis.

Resonancia magnética con gadolinio

Se observa aumento de la captación y agrandamiento de los nervios o raíces proximales, como manifestación de inflamación activa y desmielinización de la cola de caballo o plexo braquial.

Diagnósticos diferenciales

Síndrome de Guillain-Barré
Neuropatía hereditaria
Neuropatía metabólica (diabetes, uremia, ins. hepática, acromegalia, hipotiroidismo)
Neuropatía paraneoplásica (linfoma, carcinoma)
Neuropatía asociada con gammapatía monoclonal
Neuropatía asociada con enfermedades infecciosas (HIV, lepra, borreliosis, difteria)
Neuropatía asociada con enfermedades inflamatorias sistémicas o mediadas por inmunidad (sarcoidosis,
 amiloidosis, vasculitis, Síndrome Churg-Strauss, artritis reumatoidea, síndrome de Sjôgren,
 granulomatosis de Wegener, esclerosis sistémica, arteritis de células gigantes, síndrome de BehÇet, crioglobulinemia, enfermedad de Castelman)
Neuropatías tóxicas (alcohol, agentes industriales, metales, fármacos)
Neuropatía por deficiencia nutricional (vitaminas grupo B o E)
Neuropatía asociada a porfiria
Polineuropatía asociada con enfermedad crítica

Patogenia

El sistema inmunológico del tejido de los nervios periféricos normal mantiene su equilibrio gracias a una red de células inmunocompetentes y factores solubles. La protección contra respuestas inmunológicas a autoantígenos es muy importante para el mantenimiento de la autotolerancia. En la PDIC esta autotolerancia se altera y se activan células B y C, provocando un daño orgánico específico característico de las enfermedades autoinmunes. En este proceso, puede tener importancia el concepto de mimetismo molecular. El mimetismo molecular se refiere a un proceso en el cual el huésped genera una respuesta inmunológica a un factor estimulante, sobre todos organismos infecciosos que comparten epítopes con el tejido afectado del huésped. Sin embargo, solo en muy raras ocasiones esta respuesta ha sido identificada en la PDIC.

Si bien se asocia raramente con el cáncer, es de gran interés su relación con el melanoma, dado que tanto las células del melanoma con las de Schwann derivan de los tejidos de la cresta neural y comparten antígenos. Sin embargo, la teoría del mimetismo molecular no alcanza a explicar todo el espectro de hallazgos inmunopatológicos y bioquímicos de este trastorno tan complejo.

Por el momento, se acepta que la PDIC es un trastorno mediado inmunológicamente, con especificidad de órgano, que surge de una interacción sinérgica de las respuestas mediadas por células y humorales dirigidas contra los antígenos de nervios periféricos incompletamente caracterizados.

Respuesta inmunológica celular

La evidencia de la activación de las células T en el compartimiento inmunológico sistémico en pacientes con
PDIC, aunque todavía se desconoce la especificidad antigénica. Los linfocitos T pueden invadir el tejido nervioso periférico y pueden pertenecer a los subgrupos CD4 o CD8. En el suero, el líquido cefalorraquídeo, o en ambos, se pueden detectar grandes cantidades de moléculas de adhesión solubles, quimiocinas y metaloproteinasas matriciales, lo que habla de la actividad migratoria de las células T en la barrera sangre-nervio. Una vez en el sistema nervioso periférico, las células T pueden sufrir expansión clonal luego de encontrarse con el antígeno presentado en el contexto de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad apropiado y de señales coestimulantes.

Estas células T pueden expresar y secretar citocinas como el factor de necrosis tumoral a, interferón-g e interleucina-2. Luego, las células T activan a los macrófagos endoneurales o en tránsito, los cuales descargan posteriormente un conjunto de moléculas neurotóxicas e inmunopotenciadoras (radicales oxígeno, metabolitos del óxido nítrico y del ácido araquidónico, proteasas y componentes del complemento) o participan de una actividad fagocítica y citotóxica contra la mielina o las células de Schwann. Otro grupo de células T especializadas pueden terminar el proceso inmunoinflamatorio agudo secretando citocinas que regulan hacia abajo (factor de crecimiento transformador) u otras moléculas. Es importante destacar que el ambiente inmunológico local de los nervios periféricos parece facilitar la apoptosis de las células T autoagresivas invasoras, un proceso aumentado por la administración terapéutica de corticosteroides.

Los macrófagos también sirven como células presentadoras de antígenos en la PDIC, un hallazgo que es subestimado por la expresión observada de moléculas clase II del complejo mayor de histocompatibilidad y la molécula CD1 clase I en las muestras de biopsia de nervio. La coestimulación de moléculas B7-1 y B7-2 es esencial para la efectiva presentación del antígeno y puede determinar la diferenciación de los linfocitos T en un fenotipo de células helper 1 o 2, modulando así la respuesta inmunológica local

La respuesta inmunológica celular dentro del sistema nervioso periférico está estrechamente regulada por el nivel de transcripción. En la PDIC, uno de sus reguladores más importantes, el factor de transcripción nuclear factor-kb, es regulado hacia arriba, sobre todo en los macrófagos.

Respuesta inmunológica humoral

Desde hace más de 20 años que se acepta la intervención de anticuerpos en la patogenia de la PDIC, de acuerdo con la deposición de inmunoglobulinas y complemento en las fibras nerviosas mielinizadas y la presencia de bandas IgG oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo. Según algunos experimentos en animales es importante como antígeno blanco la proteína cero de mielina 28-kD.

También pueden ser un blanco antigénico los gangliósidos y los glucolípidos relacionados y parece haber una relación con la infección con Campylobacter jejuni. Aquí intervendría el mimetismo molecular como causa de la PDIC. También se ha comprobado actividad antigénica contra antígenos no mielina sobre las células de Schwann. La desmielinización y el bloqueo de conducción también pueden resultar de otros constituyentes séricos diferentes de antígenos antimielina como las citocinas, los complementos y otros mediadores inflamatorios (como el óxido nítrico). El escaso hallazgo de anticuerpos específicos hace pensar que existen diversos anticuerpos y mecanismos para cada paciente.

Pérdida axonal

Si bien la PDIC es una polineuropatía desmielinizante, se asocia con una pérdida axonal atribuida al proceso primario de desmielinización. Esto parece ser importante, dado que el pronóstico a largo plazo de la PDIC depende más de la magnitud de la pérdida axonal que de la desmielinización.

Tratamiento actual

En general, los tratamientos están dirigidos al bloqueo del proceso inmunológico para detener la inflamación y la desmielinización y evitar la degeneración axonal secundaria. En los pacientes que responden, el tratamiento debe continuarse hasta conseguir la mayor mejoría o la estabilización de la enfermedad; por lo tanto, se requiere tratamiento de mantenimiento, adaptado para cada paciente, con el objetivo de prevenir o disminuir la frecuencia de las recaídas o la progresión de la enfermedad. Una respuesta positiva al tratamiento está determinada por una mejoría mensurable en la fuerza y la sensibilidad y la capacidad del paciente para realizar sus actividades de la vida diaria. Es importante estar atento a las infecciones y las afecciones febriles que también pueden afectar la desmielinización y empeorar los síntomas clínicos de la PDIC. El uso concomitante de fármacos neurotóxicos o la presencia de afecciones sistémicas que puedan provocar neuropatías también pueden alterar, en teoría, los síntomas clínicos de la enfermedad.

Los medicamentos más usados para el tratamiento de la PDIC son: inmunoglobulinas  isquemia visceral crónica, intercambio plasmático y, corticosteroides. El tratamiento debe iniciarse precozmente para evitar la continuación de la desmielinización y la pérdida axonal secundaria, y, en consecuencia, evitar la discapacidad permanente. No parece haber diferencia en la eficacia de estos tres tipos de tratamiento.  La decisión de utilizar uno y otro se basa en el costo, la disponibilidad (plasmaféresis, acceso venoso) y los efectos secundarios.

En el 60 a 80% delos pacientes se logra la mejoría mientras reciben el tratamiento, pero el pronóstico a largo plazo puede variar de acuerdo con el momento en que se inició el tratamiento y el grado de pérdida axonal asociada. La azatioprina, la ciclofosfamida y la ciclosporina pueden usarse como agentes secundarios, pero faltan datos aleatorizados sobre su eficacia. Por razones que se desconocen, estos últimos fármacos son menos eficaces en los pacientes cuya neuropatía va acompañada por la presencia de anticuerpos contra la glucoproteína asociada a la mielina.

Dada que se presume que la causa es autoinmune y que la PDIC tiene una patogenia similar a la de la esclerosis múltiple, sería conveniente investigar la acción de los inmunomoduladores. El papel del interferón-a también es incierto. Se ha comprobado la aparición de PDIC durante el tratamiento con ese interferón, el cual, por otra parte, fue ineficaz en el tratamiento de la gammapatía monoclonal IgM y el síndrome de Guillain-Barré. Por un lado se sostiene que puede detener la enfermedad y por el otro, algunos sostienen que el interferón estaría relacionado como causa con el comienzo de la PDIC.

Otras formas terapéuticas estudiadas con un pequeño número de pacientes o en pacientes individuales son: plasmaféresis con inmunoglobulina intravenosa, mofetil micofentolato, ciclosporina, etanercept, ciclofosfamida y, trasplante de células madre hematopoyéticas aujtólogas. La combinación de inmunoglobulina intravenosa con micofenolato mofetil permitiría disminuir la dosis de inmunoglobulina o corticosteroides. El rituximab, un anticuerpo monoclonal humanizado quimérico contra del antígeno CD20 redujo en un estudio el recuento de linfocitos B, pero faltan más investigaciones.

Conclusiones

Es importante diagnosticar la PDIC en un paciente con una neuropatía progresiva crónica, dado que los tratamientos son parcialmente efectivos, incluyendo los corticosteroides, la inmunoglobulina intravenosa, el intercambio plasmático y los inmunosupresores. La enfermedad tiene una presentación clínica e inmunopatogenia heterogéneas y se requieren más estudios para establecer los mecanismos que intervienen en el daño nervioso, lo que permitiría el desarrollo de tratamiento más efectivos.