Anatomía y fisiología

Se desarrolla a partir del epitelio madre de la porción ventral de la tercera bolsa faringea, estando estrechamente asociado al desarrollo de la glándula paratiroides (que crece de la porción dorsal de la misma bolsa).  Durante la séptima a octava semana de desarrollo fetal este se elonga y desciende caudal y ventralmente colocándose en la porción anterior del mediastino.Hacia la novena semana comienzan a arribar células linfáticas desde el hígado , medula ósea, en la  duodécima semana se hace evidente la separación entre corteza y medula tímica y hacia el cuarto mes  de gestación los linfocitos circulan hacia tejidos linfoides perifericos.

El crecimiento y desarrollo de la glándula continua después del nacimiento hasta la pubertad; en el niño pequeño ocupa un espacio considerable en el tórax y se sitúa detrás del esternon , y por delante del pericardio y los grandes vasos. En personas mayores es difícil identificar la glándula puesto que se ha atrofiado y fue reemplazado por tejido adiposo.Tejido ectopico ha sido encontrado con gran distribución a través del mediastino, cuello; esto podría ser una explicación de la falla en el tratamiento de la Miastenia Gravis al realizar la timectomia.

Los timomas son tumores epiteliales del timo que podrían o no estar extensivamente infiltrados por linfocitos no neoplásicos.  Se utiliza generalmente para hablar de neoplasias que no presentan atípica manifiesta del epitelio. Cuando exhibe claramente atípica citológico y características histológicas que ya no son específicas al timo, se le conoce como carcinoma tímico o timoma tipo C.

Los timomas infiltrantes y los carcinomas tímicos constituyen  alrededor del 0.2% al 1.5% de todos los tumores. Los carcinomas tímicos son poco comunes y  solo constituyen el 0.06% de todos las neoplasias del timo. En general, los timomas son  indolentes y tienen tendencia hacia la recurrencia local en vez de presentar metástasis. Sin embargo los carcinomas tímicos son típicamente infiltrantes con alto riesgo de recaída y mortalidad.
La mayoría de los pacientes con neoplasias del  timo están entre las edades de 40 a  a60ños, aproximadamente la mitad de los casos, son hallazgos de radiografía  de tórax y 90% de estos ocurren en el mediastino anterior.

Aproximadamente el 30% de los pacientes con timomas o carcinoma tímico son asintomáticos al momento del diagnóstico.Otras veces pueden manifestarse con  tos, dolor de pecho y congestión de las vías respiratorias superiores.Se puede acompañar de síndromes paraneoplasicos auto inmunes como  la miastenia gravis, polimiositis, lupus eritematoso, artritis reumatoide, tiroiditis y síndrome de Sjögren,la aplasia auto inmune de células rojas puras(el 95% ocurre en pacientes mayores de 40 años ;30% se asocia a disminución de glóbulos rojos y plaquetas; la medula ósea revelaría ausencia de precursores eritroides ) y la hipogammaglobulinemia, ambas afectan aproximadamente al 5%.

La Miastenia Gravis: síndrome paraneolasico asociado mas frecuente, teniendo una prevalecía mujeres:hombres 2 a 1; acarrea una sintomatología generalmente insidiosa  y viene de la  producción  de anticuerpos contra receptores postsinapticos de acetilcolina en la unión neuromuscular.Los síntomas oculares son los mas frecuentes al inicio progresando hacia la debilidad generalizada en un 80%.Es esta enfermedad se han notificado cambios patológicos en un 70%, hiperplasia linfoide.
 
La enfermedad auto inmune relacionada con el timoma, implica una alteración en los subconjuntos de células T circulantes., y también la alteración  de células B es algo que ha sido observado en la inmunodeficiencia relacionada con el timoma, con hipogammglobulinemia  e infección oportunista.La relación entre el carcinoma tímico y la enfermedad auto inmune es poco frecuente.

Se ha encontrado que el 47% de los casos de timoma (excepto el carcinoma tímico) estaban relacionados con la miastenia gravis. Aunque se informa que el pronóstico oncológico del timoma es más favorable en pacientes con miastenia gravis que en pacientes sin esta, el tratamiento con timectomía podría no afectar de manera significativa el curso de la miastenia gravis  (habría mejoría, pero la remisión total va desde el 7 al 63 %).
Han sido vinculados con un aumento en el riesgo de desarrollar tumores secundarios, lo que parece no tener relación alguna con la timectomía, radioterapia o anamnesis de miastenia gravis.Por esto y el hecho de que el timoma pueda reaparecer después de un largo intervalo, se recomienda seguimiento de por vida.

Clasificación celular
 
Basada en el esquema de clasificación presentado  por la Organización Mundial de la Salud en 1999 y a pesar de que la clasificación histológica del timoma podría tener importancia pronostica independiente, la estadificación es el determinante más importante en la sobrevida  del paciente. En contraste, un estudio retrospectivo de 40 casos de carcinoma tímico, indica que la histología tumoral es más importante que el estadio como indicador pronóstico.

· Timoma tipo A
También conocido como timoma de células fusiforme  representa el 4% al 7% de todos los timomas, y el17% de los casos podrían estar vinculados con la miastenia gravis. Morfológicamente está compuesto de células epiteliales tímicas neoplásicas con forma de huso/oval, que carecen de atípica. La mayoría están encapsulados y el pronóstico para este tipo de tumor es excelente, cuenta con tasas de sobrevida a largo plazo (de 15 años o más) cerca al 100%.

· Timoma tipo AB
También conocido como timoma mixto, constituye aproximadamente del 28% al 34% de todos los timomas, y el 16% de todos los casos podrían estar relacionados con la miastenia gravis. Morfológicamente tiene características de timoma tipo A  mezclados con focos ricos en linfocitos no neoplásicos. Sobrevida a largo plazo (15 años o más) de aproximadamente un 90% o más.

· Timoma tipo B1
También conocido como  timoma linfocítico, constituyen aproximadamente del 9% al 20% de todos los timomas, y 57% de todos los casos podrían estar relacionados con miastenia gravis. Morfológicamente, este tumor semeja al timo funcional normal ya que contiene un gran número de células con apariencia casi indistinguible de la corteza de un timo normal con áreas que semejan la médula tímica, sobrevida a largo plazo (20 años o más) de alrededor de 90%.

· Timoma tipo B2
También conocido como timoma de corteza, constituye del 20% al 36% de todos los timomas,  71% de todos los casos podrían estar relacionados con  miastenia gravis. Morfológicamente, el componente epitelial neoplásico de este tumor aparece como células rellenas con núcleos vesiculares, inconfundibles, entre una fuerte concentración de linfocitos no neoplásicos. La sobrevivencia a largo plazo es definitivamente peor que en los timomas tipos A, AB, y B1, a 20 años (como se define en deceso sin tumor) en este tipo de timoma está en el orden del 60%

· Timoma tipo B3
También conocido como timoma epitelial o cinoma tímico bien diferenciado constituye del 10% al 14% de todos los timomas, 46% está vinculado con miastenia gravis Morfológicamente, este tipo de tumor está predominantemente compuesto de células epiteliales de forma redonda o poligonales y presenta atipia ligera., sobrevida a 20 años de 40%.

· Carcinoma tímico
También conocido como timoma tipo C) es un tumor epitelial tímico que presenta una clara atípica citológico y un conjunto de características citológicos ya no solo específicas al timo a diferencia del timoma tipo A y tipo B, los carcinomas tímicos carecen de linfocitos inmaduros.  Existe la hipótesis de que el carcinoma tímico podría surgir de la transformación maligna de un timoma preexistente. Esta evolución hipotética podría ser la responsable de la existencia de lesiones epiteliales tímicas que presenta características combinadas de timoma y carcinoma tímico dentro de un mismo tumor.
Generalmente se encuentran avanzados al momento del diagnóstico y cuentan con una tasa de recurrencia mayor y una sobrevida más precaria que el timoma, siendo en forma general el la actualidad la sebrevida a 10 años del 30% .Es poco común hallar una relación entre el carcinoma tímico y la enfermedad auto inmune.

Estadificación

La clasificación histológica del timoma no  es suficiente para distinguir los timomas biológicamente benignos de los timomas malignos. Se considera que el grado de infiltración o el estadio del tumor es el factor más importante en la sobrevida.
El  grado de infiltración implica  la presencia y grado de infiltración contigua, la presencia de implantes y ganglios linfáticos o metástasis distante independientemente del tipo histológico. Masaoka en 1981, que aparece más abajo, es el que se emplea de ordinario.

Sistema de estadificación del timoma de Masaoka Ampliación

Estadios de Masaoka  -    Grado de la enfermedad 

I Macroscópicamente, completamente encapsulado; microscópicamente, sin infiltración capsular
II Invasión macroscópica al tejido adiposo circundante o pleura mediastínica; infiltración microscópica a la cápsula
III Invasión macroscópica a los órganos circundantes (pericardio, pulmones, grandes vasos)
IVA Diseminación pleural o pericárdica
IVB  Metástasis hematógenas o hematógenas

· No infiltrante
En la enfermedad no infiltrante (estadio I) el tumor está limitado a la glándula tímica y no ha implicado otros tejidos. 

· Infiltrante
En la enfermedad localmente infiltrante (estadio II) el tumor ha traspasado la cápsula y ha infiltrado el tejido adiposo o la pleura. El  infiltrante extenso (estadios III y IVA) se ha diseminado contiguamente de la glándula del timo para implicar a otros órganos del tórax. No es común que al presentarse la enfermedad haya propagación a los órganos del abdomen o propagación embólica metastásica (estadio IVB).
En una serie de 85 pacientes quirúrgicamente tratados, se confirmó su valor en la determinación del pronóstico, con tasas de sobrevida a 5 años del 96% para la enfermedad en estadio I, 86% para la enfermedad en estadio II, 69% para la enfermedad en estadio III, y 50% para la enfermedad en estadio IV.
La tomografía computarizada (TC) puede ser útil en el diagnóstico y la clasificación clínica del timoma, especialmente para los tumores no invasores. Por lo general, predice con exactitud el tamaño del tumor, su localización y la invasión de los vasos, el pericardio y el pulmón. Pero no puede predecir con exactitud el grado de infiltración ni la resecabilidad

Tratamiento

La mayoría de los timomas se diagnostican y clasifican durante una cirugía. Cuando hay una masa mediastínica que parece ser un timoma y el paciente puede tolerar la cirugía, la resección quirúrgica es el tratamiento predilecto. La timectomía total con resección completa de todo el tumor puede lograrse en casi todos los pacientes en estadio I y II y en el 27% a 44% de los pacientes en estadio III. Para los pacientes en estadio II y estadio III, se usa generalmente la radioterapia postoperatoria. En los pacientes con enfermedad en estadio IVA, la resección completa es posible sólo en algunas ocasiones; se les suele ofrecer cirugía cito reductora y radioterapia postoperatoria, con quimioterapia o sin ella.

Timoma y carcinoma tímico no infiltrante

Tratamiento estándar: Resección quirúrgica; la resección completa del timoma no invasor bien encapsulado suele ser curativa y presenta un riesgo de recurrencia local de menos del 2%. La radioterapia se recomienda  cuando no se extirpa completamente el timoma no invasor o cuando la cirugía pudiera ser muy riesgosa para el paciente.
Timoma y carcinoma tímico infiltrante

Tratamiento estándar:
Operable: Resección quirúrgica en bloque si es posible
Se recomienda radioterapia después de la resección quirúrgica, haya sido completa o no la resección quirúrgica, mas aun para los pacientes en estadio III y estadio IVA
Inoperables (estadios III y IV con obstrucción de la vena cava, complicación pleural, implantes pericárdicos,)
Radioterapia: ha logrado control local de la enfermedad en 60% a 90% de los pacientes con tumor macroscópico residual después de la biopsia o el intento de resección, de debe evitar dosis mayores de 60 Gy porque aumentan el riesgo de lesiones por la radioterapia. En el estadio II-III la radioterapia adyuvante puede descender el promedio de recurrencia luego de la cirugía desde un 28 a un 5%.También de ha reportado un aumento a cinco años de la sobrevida entre los estadios II al IV desde 18 a 62%.También su utilización en los tumores de reseccion incompleta ha mostrado un control local de la enfermedad local entre 35-75% y una supervivencia a 5 años , entre 50-75% en el estadio III, y un 20-50% en el estadio IV:

Tratamiento bajo evaluación clínica:
Quimioterapia: Solamente unos cuantos ensayos clínicos de fase II han evaluado la función de la quimioterapia en un número apropiado de pacientes. tumor en estadio IV o tumor recidivante progresivo local después de la radioterapia, el régimen de PAC (cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida) logró una tasa de respuesta de 50%, incluso 3 respuestas completas. La duración mediana de la respuesta fue de 12 meses y la supervivencia a los 5 años fue del 32%, el régimen de ADOC (doxorubicina, cisplatino, vincristina, ciclofosfamida) produjo una tasa de respuesta de 92% (34 de 37 pacientes), incluso respuestas completas en el 43% de los pacientes.

Timoma y carcinoma tímico recurrente
Tratamiento estándar:
Resección quirúrgica repetida, especialmente para las recurrencias locales y, en algunas ocasiones, para los implantes pleurales y pericárdicos. La radioterapia postoperatoria ha sido utilizada en el tratamiento de los pacientes con resecciones incompletas.
Radioterapia (cuando sea posible, según tratamiento previo).
Corticosteroides para los tumores inoperables que no han respondido a la radioterapia.