La enfermedad valvular aórtica calcificada (EVAC) es una entidad lentamente progresiva que abarca desde un leve engrosamiento valvular, la esclerosis aórtica, hasta la estenosis valvular aórtica calcificada grave. En el pasado se creía que era un proceso degenerativo debido al desgaste y posterior calcificación pasiva de las valvas. En la actualidad, datos histopatológicos y clínicos convincentes sugieren que se trataría de un proceso activo semejante a la aterosclerosis. La superposición de factores clínicos entre la EVAC y esta última, y la correlación entre la gravedad de la calcificación coronaria y valvular brindan un sustento extra para pensar que estos dos procesos comparten mecanismos.

Patogénesis de la EVAC

Anatomía normal de la válvula aórtica
Está compuesta de 3 capas, la más interna o ventricular está formada por fibras elásticas, la externa o aórtica, fibrosa, está integrada por fibroblastos y fibras de colágeno, y la capa media o esponjosa se halla compuesta por fibroblastos, células mesenquimáticas y una matriz rica en polisacáridos.

Lesiones tempranas en la esclerosis aórtica

En la esclerosis aórtica se observan lesiones similares a placas en el lado aórtico de la válvula; las similitudes con la lesión aterosclerótica son la acumulación de LDL y lipoproteína (a), un infiltrado celular inflamatorio y calcificaciones microscópicas.

Factores iniciadores. Las lesiones tempranas comienzan probablemente por la ruptura endotelial secundaria al aumento de la tensión mecánica y a la disminución de la tensión de corte, hallazgos similares a los observados en las etapas iniciales de la aterosclerosis. La tensión mecánica es mayor sobre el lado aórtico de la válvula mientras que la tensión de corte es menor en la cúspide no coronaria debido a la ausencia de flujo diastólico, lo cual explicaría por qué esta cúspide es con frecuencia la primera en ser afectada.

Lipoproteínas. Dentro de cada valva se observa acumulación de lípidos extracelulares en la región subendotelial. Se identificaron apolipoproteínas B, (a) y E cercanas a esas áreas ricas en lípidos, lo que indica que éstos provienen de las lipoproteínas del plasma. Las LDL modificadas son ingeridas por los macrófagos los cuales se convierten en células espumosas.

Inflamación. El tipo celular predominante en las etapas iniciales de las lesiones aórticas son las células inflamatorias. Los monocitos infiltran la capa endotelial y se diferencian en macrófagos. Los linfocitos T activados liberan distintas citoquinas, con aumento en la producción de metaloproteínas, todo lo cual contribuye a la formación de la matriz extracelular, el remodelamiento y la calcificación local. Se identificó tenascina C en las válvulas calcificadas, asociada a la promoción del crecimiento, estimulación de la formación de hueso y mineralización.

Matriz extracelular y enzima convertidora de la angiotensina (ECA). La mayor parte de la ECA hallada en las lesiones aórticas es extracelular y está localizada en las cercanías de la ApoB, lo que sugiere que la enzima puede ser transportada vía LDL. También se detectó dentro de la lesión angiotensina II, lo que significa que la ECA es enzimáticamente activa. En la válvula enferma algunos fibroblastos se diferencian en miofibroblastos, con características de células musculares lisas. Algunas de estas células expresan receptores de la angiotensina I, lo cual sugiere nuevamente que la ECA detectada es activa.

Calcificación de las valvas y lesiones avanzadas

La calcificación activa se da desde el inicio del proceso y es un factor principal en la rigidez de la estenosis grave. Las LDL oxidadas estimulan a los fibroblastos valvulares a liberar vesículas de matriz, que es por donde comenzaría la calcificación. Los macrófagos expresan osteopontina, una proteína necesaria para la formación del hueso. Un subtipo de miofibroblastos valvulares tiene un fenotipo osteoblástico y fue asociado con la producción de nódulos calcificados.

En una evaluación de 374 válvulas extirpadas, el 83% tenía evidencia de calcificación distrófica y más del 13% contenía hueso laminar o endocondral con médula hematopoyética y evidencia de remodelamiento.
Se ha observado que los pacientes con alteraciones en el metabolismo mineral tienen mayor prevalencia de calcificación y una progresión más rápida de la enfermedad. Se informó que en sujetos con osteoporosis es mayor la prevalencia de cualquier calcificación valvular, posiblemente relacionada con el incremento del recambio mineral o la calcificación ectópica. Aún no está claro si esta relación representa una verdadera asociación causal o es sólo incidental debido a la alta prevalencia de ambas enfermedades en los ancianos.
Los factores genéticos pueden ser importantes en la calcificación valvular. En un estudio reciente se informó una diferencia significativa en los genotipos de los receptores a la vitamina D.

Los cambios cálcicos en las bioprótesis son los determinantes principales de la falla primaria; sin embargo, la prevalencia de calcificación y la falla de la bioprótesis disminuyen con la edad a diferencia de lo que se observa en las válvulas nativas. Esta paradoja sugiere que el proceso de calcificación de las bioprótesis es diferente del que ocurre en dichas válvulas.

Relación entre los cambios tisulares y la enfermedad clínica

Esclerosis aórtica

Diagnóstico y epidemiología. Está presente en el 25% de las personas de 65 a 74 años y en el 48% de las mayores de 84 años. Se define desde el punto de vista ecocardiográfico por áreas focales de engrosamiento valvular localizadas en el centro de la válvula con movilidad conservada. El engrosamiento difuso no es característico de la esclerosis, pero sí se lo relaciona con los cambios normales del envejecimiento. La hemodinamia valvular es normal, aunque es posible la auscultación de un soplo sistólico, y no hay síntomas asociados.

Factores clínicos asociados con la esclerosis valvular. Incluyen edad, sexo masculino, tabaquismo, hipertensión y dislipidemia que, además, son todos factores de riesgo para aterosclerosis.

Evolución clínica en adultos con esclerosis aórtica. Aunque la esclerosis aórtica es clínicamente asintomática, su presencia se asoció con incremento en la morbilidad y mortalidad. En el Cardiovascular Health Study el diagnóstico de esta enfermedad se asoció con un 40% de incremento en el riesgo de muerte cardiovascular en personas sin diagnóstico previo de enfermedad coronaria, hallazgo que estuvo en coincidencia con los de otros estudios.

El mecanismo de dicha asociación no se ha establecido. Es improbable que se relacione con la progresión rápida de la lesión y la embolia coronaria, pues no se han informado tales eventos. En cambio, es más probable que la esclerosis valvular represente un marcador, ya sea de aterosclerosis o de un proceso inflamatorio sistémico. Se informó que más del 50% de los sujetos con estenosis grave presentan enfermedad coronaria significativa. Sin embargo, la posible superposición de polimorfismos asociados con ambos procesos no puede explicar los eventos adversos observados ya que no todos los pacientes con estenosis manifiestan enfermedad coronaria.

Estudios clínicos recientes apoyan el argumento de que la esclerosis puede ser un marcador de una condición inflamatoria sistémica y estaría en relación con indicadores generales de un estado inflamatorio, tales como la homocisteína, la proteína C-reactiva y la disfunción endotelial. Sin embargo, en otro trabajo no se encontró asociación entre distintos marcadores y la esclerosis luego de ajustar por edad, sexo y tabaquismo. Por lo tanto, todavía no se ha probado definitivamente el vínculo entre la esclerosis y la inflamación.
Progresión de la esclerosis a la estenosis aórtica. Hay pocos estudios prospectivos que hayan estudiado la frecuencia de progresión de la esclerosis a la estenosis. En el estudio más grande publicado hasta la fecha se incluyeron más de 2 000 pacientes con esclerosis aórtica. En este grupo el 16% progresó a estenosis, que resultó leve en el 10.5%, moderada en el 3% y grave en el 2.5% de los casos. El tiempo promedio de progresión fue de 8 años. Estos hallazgos fueron confirmados por estudios menores. Si bien sólo un porcentaje pequeño de sujetos con esclerosis progresa a estenosis, esta proporción aún representa una cantidad importante de pacientes.

Estenosis aórtica calcificada

Epidemiología

La prevalencia de la estenosis aórtica calcificada se incrementa con la edad y alcanza el 2-4% en adultos mayores de 65 años. Es la valvulopatía adquirida más frecuente en los países desarrollados.

Evaluación diagnóstica

El examen complementario más útil para el diagnóstico y la evaluación de la gravedad de la valvulopatía es el ecocardiograma. La gravedad se establece mediante la velocidad anterógrada, el gradiente transvalvular medio de presión y el cálculo del área de la válvula mediante la ecuación de continuidad. Además esta técnica aporta datos sobre patologías asociadas, el estado funcional del ventrículo izquierdo y la progresión de la enfermedad.
Las normas actuales aconsejan realizar un ecocardiograma por año en pacientes con estenosis grave asintomática, cada 2 años en la forma moderada y cada 5 años en individuos con estenosis leve. La coronariografía es necesaria antes de la cirugía valvular para excluir o confirmar la coexistencia de enfermedad coronaria. Otras técnicas recientes, como la resonancia magnética nuclear y la tomografía computarizada pueden aportar información, aunque todavía no se ha investigado la relación costo-beneficio.

Progresión hemodinámica de la obstrucción valvular

Si bien existen variaciones individuales, se ha informado un incremento promedio en la velocidad del jet aórtico de 0.3 m/s, con un aumento en el gradiente medio de presión de 7 mm Hg por año y una disminución anual del área valvular de 0.1 cm2. Hay una extensa lista de los posibles factores asociados a la progresión y mucha discrepancia entre los estudios.

Evolución clínica en la estenosis aórtica asintomática

Se ha comunicado una baja frecuencia de mortalidad global en pacientes asintomáticos. Estudios contemporáneos documentaron una frecuencia anual de muerte súbita menor del 1%, la cual es aun más baja en ausencia síntomas previos.
En un estudio de pacientes con estenosis grave asintomáticos con seguimiento a 4 años menos del 33% permaneció sin síntomas y la extensión de la calcificación fue un factor importante en la evolución libre de eventos, lo cual fue confirmado en otro trabajo. En ambos informes, los predictores del inicio de los síntomas incluyeron la velocidad basal del jet, la frecuencia de cambio en esta velocidad durante el seguimiento, la extensión de la calcificación valvular y el estado funcional.

La progresión hacia el inicio de los síntomas puede ocurrir aun en ausencia de una obstrucción hemodinámicamente grave, lo cual refuerza la necesidad de un seguimiento estrecho en cualquier paciente con estenosis aórtica asintomática, independientemente de la gravedad en el momento del diagnóstico inicial.

Inicio de los síntomas en adultos con estenosis aórtica

Las normas actuales recomiendan el reemplazo valvular una vez que aparecen los síntomas. Si el síntoma es dudoso, la ergometría puede ser de ayuda para establecer la tolerancia al esfuerzo. La prueba de esfuerzo se debe suspender si el paciente experimenta molestias o si hay disminución o un escaso incremento en la presión sistólica (menos de 20 mm Hg). Si esto ocurre es necesario indicar cirugía. En pacientes con estenosis moderada con provocación de síntomas se deberían evaluar otras causas, como isquemia miocárdica.
La manifestación más común es la disnea de esfuerzo o la disminución de la tolerancia al ejercicio. Estudios recientes midieron los niveles séricos de neurohormonas, tales como el péptido natriurético cerebral (PNC), y demostraron que los niveles elevados están asociados con la gravedad de la enfermedad y con la disfunción del ventrículo izquierdo, por lo que se postula que el PNC puede representar un marcador de lo avanzado de la enfermedad y servir para discriminar entre una tolerancia normal al ejercicio y síntomas iniciales de insuficiencia cardíaca en pacientes con manifestaciones no categóricas. También se informó que los niveles de ésta y otras neurohormonas podrían ser predictores independientes de la evolución y de la fracción de eyección posoperatoria.

Enfermedad valvular calcificada versus aterosclerosis

A pesar de las similitudes entre estas dos entidades, también existen discrepancias. Por ejemplo, en tanto que las células musculares lisas están involucradas en la aterosclerosis, no se han informado células musculares típicas en la estenosis aórtica en donde sí son sobresalientes los fibroblastos y los miofibroblastos. Lo contrario se observa con respecto a la calcificación que, si bien existe en la enfermedad coronaria, en la valvulopatía es más importante. Tampoco se han asociado a la valvulopatía factores convencionalmente relacionados con la aterosclerosis como el sexo y la diabetes. Por otro lado, los eventos en los pacientes con cardiopatía isquémica con frecuencia son agudos, y están relacionados con la ruptura de la placa con trombosis asociada y oclusión vascular. Por lo tanto, mientras que el tratamiento tendiente a la estabilización de la placa es fundamental en la aterosclerosis, es poco probable que sea beneficioso en la estenosis aórtica.

Tratamiento de la EVAC

Intervención quirúrgica

Estudios recientes informan que la mortalidad quirúrgica del reemplazo valvular es menor del 1%, la cual se incrementa al 9% en pacientes de alto riesgo. La supervivencia a los 3 años es del 80%, con una supervivencia corregida por la edad cercana a lo normal. La morbilidad posquirúrgica, como tromboembolismo, complicaciones hemorrágicas de la anticoagulación, disfunción protésica y endocarditis, es rara, con una frecuencia de 2% a 3% por año. No se han comunicado beneficios a largo plazo con la valvulotomía percutánea. El reemplazo valvular preventivo en sujetos asintomáticos no es de rutina, pero se considera en pacientes con estenosis al menos moderada que necesitan cirugía cardíaca por otro motivo. En pacientes asintomáticos, con una supuestamente baja mortalidad quirúrgica, la cirugía temprana podría considerarse si la estenosis es extremadamente grave o si hay una alta probabilidad de progresión rápida.
Hasta el momento, ninguna terapia farmacológica es efectiva.

Prevención de la progresión de la enfermedad

Los tratamientos farmacológicos deberán validarse en modelos experimentales y en estudios de intervención prospectivos, como también por la información disponible en las bases de datos. La limitación de los modelos experimentales es la dificultad para reproducir todas las variables de la enfermedad.

Los dos grupos de fármacos actualmente en estudio para retrasar la progresión de la enfermedad son las estatinas y los inhibidores de la ECA. Un modelo animal experimental de estenosis aórtica demostró una disminución en el área valvular después de la administración de vitamina D2 (con el consiguiente aumento del Ca sérico) y una dieta rica en colesterol. En un modelo de estenosis aórtica calcificada en conejos hipercolesterolémicos se observó una disminución en la proliferación celular y en la matriz dentro de la válvula luego del tratamiento con atorvastatina. En varios estudios con estatinas administradas para su uso tradicional se observó que, a pesar de una disminución en la progresión de la enfermedad, hubo una relativa falta de correlación con el efecto sobre los niveles de colesterol.

Esto podría indicar la posibilidad de que las estatinas brinden un beneficio pleiotrópico adicional mas allá del descenso del colesterol. Actualmente hay al menos dos estudios prospectivos, aleatorizados, controlados con placebo y multicéntricos con estatinas para prevenir la progresión de la enfermedad: el SEAS con simvastatina y el ASTRONOMER con rosuvastatina. Hasta que los resultados de dichos estudios no estén disponibles las estatinas deberían reservarse para las indicaciones convencionales.

Si bien se sugiere el uso de inhibidores de la ECA, dicha indicación se basa en su acción sobre el miocardio más que en un efecto sobre la progresión de la enfermedad. En un primer estudio su empleo no mostró efectos sobre la progresión; sin embargo, es prematuro concluir que no resulten beneficiosos.

Conclusiones

La EVAC incluye un conjunto de enfermedades que abarca desde la esclerosis a la estenosis aórtica. La información proveniente de estudios sobre la patogénesis de esta entidad señala un proceso activo con depósitos de lipoproteínas, inflamación crónica y calcificación de las válvulas. Debido a la aparente similitud con la aterosclerosis, los próximos estudios sobre tratamientos incluirán fármacos habitualmente reservados para esta última, los que podrían disminuir la velocidad de la progresión.

Sin embargo, los trabajos que sugieren esta relación han producido, en el mejor de los casos, evidencia circunstancial, sin brindar datos claros sobre un mecanismo causal directo. Además, hay muchos estudios con resultados discordantes. Hasta que no se avance en el esclarecimiento de la relación con la aterosclerosis, el tratamiento de la EVAC se debería guiar por las recomendaciones convencionales, que incluyen un estrecho seguimiento médico para detectar el inicio de los síntomas y el reemplazo valvular cuando éstos continúan.