A pesar de los adelantos en la detección precoz del CM, la terapia adyuvante de la enfermedad localizada y el tratamiento paliativo de las metástasis, el CM sigue siendo un problema importante de salud pública. El tratamiento citotóxico sigue siendo una parte importante de la terapia óptima de cualquier estadio del cáncer, pero está limitada por la toxicidad, la falta de especificidad y los diferentes niveles de resistencia. Se considera que esta terapia no es "dirigida" ya que se desconocen los blancos específicos. Es evidente, dicen los autores, que para que un tratamiento contra el cáncer sea efectivo debe tener como blanco las células en crecimiento. El término terapia dirigida implica la posibilidad de identificar un blanco terapéutico conocido importante en la biología de las células cancerosas y el uso de un agente específico que pueda tratar la enfermedad modificando la expresión o la actividad del blanco en el crecimiento y la progresión del cáncer. Con este enfoque, solo se tratan los pacientes con posibilidad de conseguir un beneficio, de manera que el índice terapéutico esperado sea mejor.

En la historia de la terapia selectiva y dirigida contra el CM se hallan como paliativos la ooforectomía, la hipofisectomía y la adrenalectomía y la terapia endocrina adyuvante. Con el descubrimiento de los receptores estrogénicos (RE) y el mayor conocimiento de la biología de estos receptores, el desarrollo de agentes dirigidos para modular la actividad de esta vía (moduladores selectivos de los receptores estrogénicos), inhibir la producción del ligando (inhibidores de la aromatasa) y regular hacia abajo la expresión y la actividad del receptor (fulvestrant) ha mejorado mucho los resultados del CM localizado y avanzado que expresa RE. Solo los pacientes que expresan RE o receptores de progesterona (RE) se benefician con el tratamiento endocrino, aunque falta saber más sobre este tema.

El anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab se desarrollo como un tratamiento dirigido al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2: human epidermal growth factor receptor 2), el cual está sobre expresado en un cuarto de los pacientes con CM invasivo. Los marcadores disponibles de sobreexpresión y/o amplificación del HER2 en el tejido tumoral predicen la actividad de este agente y excluye a los que no se beneficiarán con el tratamiento. Aparte de la toxicidad cardíaca que produce, la tolerancia de este agente es excelente.

Aunque hay ejemplos de buenos resultados con el tratamiento dirigido antiestrogénico o anti-HER2 para el CM, dicen los autores, todavía falta más evidencia. Muchos pacientes no expresan ninguno de esos dos receptores. Prácticamente todos los pacientes con cáncer avanzado desarrollan resistencia al trastuzumab y la terapia endocrina. Otros blancos posibles para la terapia dirigida que se han ido conociendo son: otros miembros de la familia HER, las vías proangiogénicas, proliferativas, de regulación del ciclo celular, apoptosis y muchos otros. En la actualidad, se acepta más la interrelación de estas vías, lo que implicaría la necesidad de inhibir blancos múltiples, para optimizar los mecanismos citotóxicos y de resistencia.

Terapia endocrina dirigida del cáncer de mama

Durante décadas, el tamoxifeno ha sido la terapia dirigida contra el cáncer más eficaz. Como terapia adyuvante, 5 años de tamoxifeno reduce significativamente el riesgo de recurrencia del CM y mejora la supervivencia de las pacientes pre y posmenopáusicas con RE+ operadas de mama. También reduce la incidencia de CM nuevo primario en casi el 50%. En cuanto a las metástasis, las respuestas objetivas oscilan entre el 25 y el 50%, además de que algunos pacientes se benefician con la estabilidad prolongada de la enfermedad.

Inhibidores de la aromatasa

Los estudios aleatorizados de pacientes posmenopáusicas con enfermedad metastásica han demostrado que los inhibidores de la aromatasa no esteroides (IA) de tercera generación como el anastrozol y el letrozole, como así el IA esteroide exemestano, son superiores al acetato de megestrol en pacientes en quienes la enfermedad progresó luego del tamoxifeno, siendo bien tolerado. Estos agentes de primera línea, anastrozol, el letrozol y el exemestano demostraron un tiempo superior de progresión, comparados con el tamoxifeno.

Los trabajos de terapias adyuvantes y neoadyuvantes comparando el tratamiento con IA y tamoxifeno publicados pueden arrojar más luz sobre el uso de blancos moleculares para seleccionar cuáles serían los pacientes que podrían beneficiarse con la mayoría de los IA, comparado con tamoxifeno. Entre esos trabajos, donde el anastrozol es superior al tamoxifeno, se hallan el IMPACT (tamoxifeno vs anastrozol vs combinación durante 3 meses; el ATAC, con 9.366 mujeres (7.839 con RE+) con CM resecado tratadas con anastrozol, tamoxifeno o una combinación de ambos.

Estos estudios, como así la abundante evidencia retrospectiva y preclínica, indican que puede haber una forma de seleccionar la terapia endocrina más activas, basada en las características moleculares del tumor y también indican los mecanismos de la resistencia a la terapia endocrina. Las hipótesis continúan siendo objeto de trabajos prospectivos en marcha.

Tratamiento dirigido a la familia de receptores HER

La familia HER de receptores transmembrana consiste en 4 miembros estrechamente relacionados, incluyendo el HER1 (también conocido como receptor factor de crecimiento epidérmico [EGFR), HER2, HER3 y HER4. En general, están compuestos por un ligando extracelular unido a un dominio, un dominio  transmembrana, y un dominio de la tirosinacinasa (TK) intracelular. Con la unión del ligando, se forman homodímeros o heterodímeros de la familia HER, los que provocan la activación del dominio de la TK intracelular por fosforilación, como así una afinidad mayor en la unión del ligando. Dicha activación provoca modificaciones proteicas en muchas vías intracelulares relacionadas con la proliferación, angiogénesis, apoptosis y otros efectos celulares. Varios son los ligandos que se han encontrado unidos a HER1, HER3 y HER4, incluyendo el factor de crecimiento transformador alfa (TGFa), el factor de crecimiento epidérmico (EFG) y heregulinas. No se conocen ligandos para HER2 pero hay signos de que participa en la activación de otros receptores HER.

Se ha comprobado que la sobreexpresión de HER2 es un evento precoz en la tumorogénesis, y puede ser importante para el crecimiento tumoral y la progresión no controlada del ciclo celular. La sobreexpresión de HER2 por amplificación de genes se asocia con mal pronóstico en el CM metastásico y resecado. La sobreexpresión de HER1 parece ser un evento tardío en la evolución del fenotipo celular del cáncer. Se halla en cerca del 40% de los cánceres de mama y se asocia con mayor proliferación y angiogénesis y apoptosis disminuida. También entraña mal pronóstico en el cáncer de mama. HER1 y HER2 también se asocian con una resistencia relativa a la terapia endocrina.

Inhibición de HER2

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, recombinante dirigido contra el dominio extracelular del HER2 que ejerce su acción por varios mecanismos: inducción de citgotoxicidad mediada por anticuerpos, inhibición de la señal a través de otros miembros de la familia HER por inhibición de la formación de heterodímeros importantes para la potenciación de la señalización HER. Esto puede producir disminución de la angiogénesis y la proliferación y aumento de la apoptosis.

Entre otros trabajos comentados por los autores, se ocupan del que evaluó el trastuzumab combinado con quimioterapia, en el que estudiaron a 469 mujeres con CM metastásico no tratado previamente. Estas pacientes fueron separadas en dos grupos: con quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida; paclitaxel) o combinada con trastuzumab. En este trabajo, el agregado de trastuzumab a la quimioterapia consiguió una tasa de respuesta aumentada (50% vs 32%), mayor duración media de la respuesta (9,1 vs 6,1 meses) y mayor supervivencia general (mediana, 25,1 vs 20,3 meses). La toxicidad fue similar en ambos grupos, con excepción de la toxicidad cardíaca aumentada que recibieron ciclofosfamida sola.

Los trabajos realizados con trastuzumab como terapia adyuvante fueron el N9831 del North Central Cancer Treatment Group (NCCTG), el B-31 del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), el 006 del Breast Cvancer International Research Group y el Herceptin Adjuvant (HERA).

Inhibición del HER1 (EGFR)

Existen dos clases de agentes dirigidos específicamente al EGFR. El gefitinib y el erlotinib son inhibidores moleculares pequeños de la EFGR TK y el cetuximab se halla dentro del grupo de anticuerpos monoclonales que hacen blanco en el EFGR. Existen estudios que han demostrado cierta actividad del agente simple de inhibidores de la TK de molécula pequeña en el CM metastásico, pero no es muy satisfactorio. Un problema importante con la terapia anti EGFR es que no se dispone de un marcador predictivo de los beneficios para asegurar que los pacientes tratados son aquellos en quienes el target es una parte importante de la biología del tumor Hasta el momento, no se han publicado estudios con anticuerpos monoclonales anti EGFR, y debe destacarse, dicen los autores, que existe escasa actividad de los inhibidores de la TK en el cáncer de colon metastásico; se ha observado actividad reproducible con anticuerpos monoclonales como el cetuximab, el cual puede tener múltiples mecanismos de acción, además de la inhibición de la EGFR TK.

Se ha comprobado la existencia de sinergia entre la terapia anti EGFR y la quimioterapia. La NCCTG ha realizado un trabajo con gemcitabina y erlotinib y pronto comenzará un trabajo con iritonecan y cetuximab en pacientes con CM metastásico refractario. Otras estrategias terapéuticas es la combinación de estos agentes, incluyendo la terapia hormonal.

Inhibidores de receptores HER múltiples

La inhibición de los receptores HER múltiples tiene el potencial de mejorar la terapia mediante la intensificación y la ampliación de la inhibición de vías celulares múltiples e innecesarias. Se han desarrollado varios compuestos que poseen una amplia actividad anti HER.



Lapatinib (GW572016)

El lapatinib es un inhibidor de molécula pequeña del dominio de la TK de HER1 y HER2. Los estudios preclínicos han demostrado la inhibición del crecimiento y la inducción de la apoptosis en las líneas celulares del CM por la expresión de EGFR o HER2, mediante la disminución de la fosforilación de los dominios de TK de ambos receptores. El lapatinib posee una vida media significativamente más larga que el gefinitib o el erlotinib.

Basados en la mediana actividad de este fármaco cuando se utiliza solo en pacientes con múltiples terapias conteniendo trastuzumab, se han planificado varios trabajos en fase III o ya están en marcha, utilizando lapatimib y capecitabine, taxanes y letrozol. Se hacen principalmente en pacientes con metástasis, pero un trabajo nuevo sobre terapia adyuvante (y neoadyuvante) está en desarrollo por el NCCTG y el North American Breast Intergroup, incorporando este agente a los pacientes con HER2+.

Pertuzumab (2C4)

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal bien tolerado diseñado para hacer blanco en HER2, en un epítope diferente del trastuzumab. Bloquea la formación de heterodímeros HER2 con otros miembros de la familia HER y por lo tanto reduce la señalización mediante vías múltiples asociadas con la activación del HER. Se está realizado un estudio en fase II con este agente, pero al momento de la realización de este trabajo todavía no se publicó.

Canertinib (CI-1033)

El canertinib es un inhibidor pan-HER TK de administración oral. Su unión en los sitios TK es irreversible, lo cual puede ser una ventaja comparado con otros inhibidores de la TK que se unen en forma reversible. El canertinib ha sido bien tolerado en trabajos de fase I con cierta estabilización de la enfermedad en pacientes con CM metastásico refractario.

Combinación de inhibidores de la señalización HER

En un trabajo en fase II (Eastern Cooperative Oncology Group), se ha demostrado que la combinación de 250 mg/día de gefitinib con trastuzumab en dosis habituales, es algo superior al trastuzumab solo. En otro estudio, el régimen combinado óptimo de lapatinib y trastuzumab fue 1.000 mg/día y dosis estándar respectivamente. Ninguno de los pacientes tuvo disminución de la función ventricular izquierda, sintomática ni asintomática. También se ha utilizado la combinación de todos los agentes, denominada "bloqueo completo" de la señalización HER, con 90% de respuesta completa, sin la progresión del tumor en un seguimiento de 129 días.

Agentes antiangiogénicos

El papel importante que representa la angiogénesis tumoral en el crecimiento de las metástasis tumorales de más de 2 a 3 mm ha quedado ya establecido. En el CM, la angiogénesis es importante para el crecimiento y la progresión de las lesiones metastásicas. Está regulada hacia arriba por la señalización activada de HER1 y HER2. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un inductor potente de la migración de células endoteliales, invasión, permeabilidad vascular y formación de vasos. El VEGF también es un factor de supervivencia de las células endoteliales.

El bevacizumab es un anticuerpo anti VEGF humanizado recombinante que bloquea la unión del VEGF con sus receptores en las células endoteliales. El agregado de bevacizumab a la quimioterapia obtuvo mejor resultado que la quimioterapia sola en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Pero, se ha comprobado (comunicación no publicada) que los pacientes que recibieron bevacizumab  sufrieron más eventos trombóticos arteriales. Los efectos secundarios hallados en este trabajo, similares a los de otros estudios, en el que se utilizó como agente único fueron la hipertensión, el síndrome nefrótico, las cefaleas y la enfermedad tromboembólica.

La asociación de bevacizumab con capecitabina en un estudio en fase III no dio resultados satisfactorios. Se esperan los resultados de un estudio sobre la asociación de bevacizumab con paclitaxel.

Via Ras/Raf/MEK/ERK

La familia Ras de nucleótidos de la guanina unidos a proteínas es integral en la proliferación de células normales. Cuando se activa, se localiza en la superficie interna de la membrana plasmática y activa muchas vías citoplasmáticas y nucleares que intervienen en la proliferación y supervivencia celulares y las alteraciones citoesqueléticas. Las mutaciones oncogénicas de Ras son raras pero la sobreexpresión de Ras ha sido demostrada en el nivel proteico de RNA. Las proteínas Ras son estimuladas por varios receptores del factor de crecimiento como HER1, HER2, factor de crecimiento símil insulina (IGF-1) y ERa, los cuales pueden ser activados en el CM humano. La activación de Ras activa la Raf-1 cinasa, la cual a su vez activa las MAP cinasas MEK1 y MEK2. La activación de MEK actúa sobre la familia de cinasas ERK, las cuales se traslocan dentro de los núcleos para hacer una activación amplia delos genes que intervienen en la proliferación. Por otra parte, Ras puede activar la vía PI2K involucrada en la supervivencia y proliferación celulares y las proteínas Rac y Rho que se asocian con la regulación del citoesqueleto, quizás asociada a un incremento en la invasividad de las células tumorales.

La enzima farnesiltransferasa participa en la modificación postraducción inicial de Ras, permitiéndoles asociarse con la membrana plasmática y activarse en la señal de transducción. Por lo tanto, la inhibición de esta enzima es un blanco terapéutico lógico en las neoplásicas asociadas con Ras activada. También existen otras proteínas involucradas en la regulación de la célula que también requiere farnesilación, y por los tanto los inhibidores de la farnesiltransferasa pueden tener amplios efectos antitumorales además de los mediados por la vía de Ras.

Inhibidores de la farnesiltransferasa (IFT)

Se han desarrollado varios iFT en ensayo preclínicos, con actividad contra las líneas celulares del CM y xenoinjertos. Tiene efectos sinérgicos con agentes citotóxicos. El zarnestra (R115777) es el agente más estudiado. Se han obtenido tasas de respuesta positiva de 10% y 14% en pacientes con enfermedad avanzada tratados previamente con terapia hormonal o quimioterapia a quienes se administró el tratamiento en forma continúa. El porcentaje fue de 15% y 9% cuando se hizo en forma discontinua, con estabilidad de la enfermedad durante 6 meses. Los efectos adversos más graves fueron la mielosupresión y la neuropatía, más acentuados en el grupo con tratamiento continuo.

Inhibidores Ras

También están en desarrollo, compuestos que inhiben Raf, un efector corriente abajo de Ras. ISIS 5132 es un oligonucleótido antisentido que hace blanco en c-Raf y está siendo evaluado en fase II; tienen poca toxicidad. Bay 43-9006 es un inhibidor de B-Raf de molécula pequeña que tiene efecto antitumoral en una variedad amplia de tipos tumorales, que está en estudio de fase I. En la actualidad se sabe que otros receptores TK son inhibidos por esta molécula, incluyendo VEGF-R2 y R3, PDGF-R, c-kit, y flt-3, junto con p38a, un miembro de la famila MAP cinasa.

Inhibidores MEK

CI-1040 es un inhibidor de molécula pequeña selectivo, oral, de MEK 1-2. Se demostró actividad en estudios preclínicos sobre líneas de células de CM, en estudios de fase I aparecieron efectos secundarios leves gastrointestinales, cutáneos y constitucionales. En un estudio de 14 pacientes con CM metastásico resistente a dos cursos de quimioterapia previa no hubo respuesta con estos inhibidores.

Target de la rapamicina en mamíferos y la vía PI3K/Akt

La vía PI3K interviene en la regulación de muchas funciones celulares importantes para la supervivencia y proliferación de las células. La señalización a través de Akt regula la serina-treoninacinasa, blanco en los mamíferos de la rapamicina (mTOR). mTOR interviene en la trascripción y traducción de proteínas importantes parala regulación del ciclo celular. En el CM, la vía PI3K/Akt/mTor puede activarse por ER, receptor de IGF, y la familia HER, en especial HER3. Ras oncogénico es otro estimulador de esta vía. La rapamicina posee actividad inmunosupresora, gungicida y antitumoral, a través dela inhibición de mTOR. La rapamicina, que actúa sobre mTOR, tiene como resultado la detención del ciclo celular en G1. Se han desarrollado análogos de la rapamicina para obviar los problemas de la poca solubilidad y estabilidad química de este agente, incluyendo CCI-779, RAD001 y AP23573.

CCI-779

El CCI-779 posee actividad en las líneas celulares del CM, en especial en las que tienen dependencia estrogénica o sobreexpresión de HER2, o en aquellas con deleciones del gen supresor del tumor PTEN, resultando en un aumento de la señalización a través de mTOR. También se ha comprobado sinergia con los antagonistas de ER.

En Europa se ha administrado en pacientes con CM metastásico refractario a la antraciclina y/o taxane. Se observó actividad con dosis de 75 y 250 mg y fue bien tolerado. De los 59 pacientes con expresión de HER2 evaluados, no hubo respuesta en 33 pacientes con HER2-. En los 26 pacientes con HER2+, la tasa de respuesta fue 15%.

Sobre la base de datos clínicos y preclínicos, los inhibidores de mTOR son candidatos promisorios para el tratamiento del CM y es necesario estudiarlos combinados con inhibidores de HER, como así con terapia endocrina. También se están haciendo trabajos combinado con letrozol. En los grupos tratados con la combinación, la estomatitis y la diarrea obligaron a bajar la dosis de CCI-779.

Via de la ubiquitina-proteosoma

Ésta participa en la degradación ordenada de las proteínas reguladoras del ciclo celular clave y por lo tanto ayuda a dirigir la transcripción, el ciclo celular, la apoptosis y la angiogénesis. Muchas moléculas de ubiquitina se unen al sustrato proteico que luego se va a degradar por acción del complejo proteasoma multicatalítico. La inhibición del complejo proteasoma tiene muchos efectos sobre las células. Entre ellos la estabilización de p21, p27 y p53, los cuales ayudan a regular el ciclo celular y aumentan la apoptosis, como así la I-KAPPA b (IkB), la cual inhibe la activación del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-kB). La activación de NF-kB promueve la supervivencia celular y la resistencia a la quimioterapia citotóxica. La inhibición de proteasoma aumenta la quimiosensibilidad en los modelos preclínicos.

PS-341 es un inhibidor específico y potente del proteasoma que inhibe líneas celulares del CM. Un trabajo fue interrumpido por falta de actividad en los primeros 12 pacientes pero están en marcha otros trabajos con este agente combinado con quimioterapia.

Futuro de este tratamiento: inhibición de vías múltiples y mejor definición de los blancos

Los adelantos crecientes en nuestro conocimiento sobre sucesos moleculares alterados en las células cancerosas han originado la aparición de nuevos targets y agentes para pruebas clínicas. Los ejemplos de dirigir el tratamiento contra las vías ER y HER2 alientan a definir a los pacientes que más se beneficiarían con un agente dirigido que puede actuar solo o aumentar la eficacia de los agentes quimioterápicos existentes. La abundancia de vías celulares y aberraciones concurrentes en las células cancerosas hacen que se necesiten terapias dirigidas para conseguir el efecto máximo. Por otra parte, muchos de los agentes analizados en esta revisión están mal definidos y validados y todavía no tienen un target identificable en cada paciente. Esto atenta contra el desarrollo óptimo de estos agentes, ya que la selección del paciente es muy importante para detectar la actividad de un agente que actúe solo en tumores con características biológicas específicas. El diseño de los trabajos clínicos deberá tratar de utilizar análisis biológicos que puedan medir los efectos de esos agentes sobre los blancos adecuados. Los trabajos de nuevos agentes para el tratamiento neoadyuvante deben ser un modo de validar los blancos terapéuticos con la oportunidad de obtener biopsias para los biomarcadores de la actividad del fármaco y correlación de la respuesta. Sin embargo, cabe la advertencia de que una mejor respuesta y/o puntos finales biológicos no predicen un beneficio de la supervivencia en los pacientes tratados con terapias adyuvantes.

Puede ser que las pruebas con un solo agente de esos fármacos en la población refractaria no sea el mejor modo de identificar cuáles serán los pacientes que obtengan beneficio clínico, y ser necesario probarlas combinadas con quimioterapia, terapia endocrina y radioterapia, con el fin de aprovechar las posibles sinergias de esas estrategias. Por otra parte, el entrecruzamiento de información entre varias de las vías puede inducir al uso de combinaciones racionales para tratar de maximizar la inhibición de la señalización celular aberrante. En teoría, esto puede facilitarse mediante buenos modelos preclínicos de sinergia farmacológica. La investigación clínica se dirige está en un camino interesante por el estudio de combinaciones terapéuticas dirigidas para los pacientes con CM metastásico, y "nosotros podemos tener la esperanza de que la promesa del tratamiento dirigido con ER y HER ampliará el grupo de pacientes de subgrupos biológicos diferentes con algunos de los agentes descritos en esta revisión.

Conclusiones

En la actualidad, varias terapias dirigidas para el tratamiento del CM se hallan en estudio en trabajos clínicos en fase III. Muchos otros agentes están completando las fases I y II de investigación. Varios agentes nuevos prometen ampliar y caracterizar mejor al grupo de pacientes que se beneficiarían en el futuro con este enfoque terapéutico.