Introducción

La agregación plaquetaria y la formación del trombo cumplen un papel muy importante en el inicio y desarrollo de las complicaciones cruciales de los síndromes coronarios agudos (SCA). Las terapéuticas antitrombótica y antiplaquetaria han demostrado modificar favorablemente los resultados clínicos; asimismo, en ensayos recientes sobre revascularización en estos síndromes han producido una reducción en la frecuencia de eventos cardíacos graves, especialmente en los relacionados con las intervenciones percutáneas. Sin embargo, todos los agentes antitrombóticos eficaces incrementan el riesgo de hemorragias, especialmente las provocadas por la realización de accesos vasculares o las asociadas con la cirugía.

El ensayo CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent ischemic Events) demostró que la combinación de clopidogrel y aspirina fue superior a la aspirina sola para los pacientes internados por SCA sin elevación del segmento ST. La terapia se agregó a la considerada estándar, la que incluye anticoagulación con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular, tratamiento antianginoso y revascularización. Para algunos pacientes que requieren este último procedimiento, la distribución o posición de las lesiones coronarias es tal que la opción preferida es la cirugía en lugar del procedimiento percutáneo. Entre los 12 562 pacientes incluidos en este ensayo, 2 072 (16.5%) fueron sometidos a cirugía de puentes aortocoronarios (CPAC) y 2 658 (21.2%) a intervenciones coronarias percutáneas (ICP). En este informe se analizan los riesgos y beneficios del tratamiento con clopidogrel en los 2 072 pacientes a quienes se les efectuó CPAC durante la primera internación o en hospitalizaciones posteriores, y se examina la solidez de estos resultados con los hallados en los 2 658 casos en los que efectuó ICP.

Métodos

El ensayo CURE, de diseño a doble ciego, controlado con placebo, y efectuado a gran escala, comparó el clopidogrel con placebo en pacientes con SCA sin elevación del ST. Ambos grupos de tratamiento recibieron aspirina (entre 75 mg y 325 mg) durante el estudio. Los pacientes fueron elegibles para la inclusión si presentaban síntomas que sugirieran SCA dentro de las 24 horas previas a la consulta en ausencia de la elevación mayor de 1 mm en el segmento ST en el electrocardiograma. Además, se requirió la presencia de otros datos que establecieran la sospecha de isquemia; entre ellos, criterios electrocardiográficos o elevación de enzimas cardíacas o de troponinas de al menos 2 veces respecto de sus valores normales. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir clopidogrel (dosis inicial de carga de 300 mg y luego 75 mg diarios) o placebo, tratamiento que continuó por 3 a 12 meses.

El sangrado fue definido a partir de los conceptos de sin riesgo para la vida del paciente -que requiríó 2 o más unidades de sangre, que fue discapacitante o intraocular-, y con riesgo para la vida -cuando produjo descenso de la hemoglobinemia mayor de 5 g/dl, provocó hipotensión significativa que requirió la administración intravenosa de drogas inotrópicas o de cirugía, o cuando produjo hemorragia intracraneana sintomática o se requirió la transfusión de 4 o más unidades de sangre-. Para realizar la comparación, los eventos hemorrágicos también fueron clasificados según los criterios TIMI y GUSTO.

Resultados    

En total, 582 de los 6 259 pacientes (9.3%) asignados al grupo de clopidogrel experimentaron un resultado primario; esto ocurrió en 719 de los 6 303 (11.4%) asignados al grupo placebo (riesgo relativo [RR] 0.80; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0.72 a 0.90). Además, se hallaron reducciones en la isquemia refractaria intrahospitalaria (8.7% versus 9.3%), angina recurrente (20.9% vs. 22.9%) e insuficiencia cardíaca (3.7% vs. 4.4%).

De los 2 072 casos que fueron sometidos a CPAC, 1 011 fueron asignados al grupo de clopidogrel y 1 061 al de placebo. Se observó el resultado primario en el 16.2% de los pacientes que recibieron placebo y en el 14.5% de los tratados con clopidogrel. En los que fueron intervenidos durante la primera internación (530 del grupo placebo y 485 del grupo clopidogrel), el 16.4% del primer grupo y el 13.4% del segundo fallecieron por causas cardiovasculares, por infarto de miocardio o por accidente cerebrovascular (RR: 0.81; IC: 0.59 a 1.12). Estos hallazgos son compatibles con el efecto del tratamiento observado en el ensayo CURE en su totalidad (RR: 0.80; IC: 0.72 a 0.90). Entre los pacientes sometidos a CPAC, los beneficios se observaron principalmente antes del procedimiento: el 6.7% de los tratados con placebo presentó un criterio primario de valoración, mientras que esta cifra fue del 5.6% para los que recibieron clopidogrel (RR: 0.82; IC: 0.58 a 1.16). Después de la CPAC, se produjo un número similar de eventos en ambos grupos (112 para el grupo placebo y 103 para el clopidogrel). Sin embargo, la medicación en estudio se suspendió por un promedio de 10 días luego de la cirugía, y se reinstauró en el 75.3% de los casos en que se había suspendido antes del procedimiento.

En los pacientes sometidos a ICP (1 345 recibieron placebo y 1 313 clopidogrel), 126 casos tratados con esta droga (9.6%) y 177 (13.2%) de los tratados con placebo presentaron resultados primarios (RR: 0.72; IC: 0.57 a 0.90; p = 0.004). De esta manera, la reducción del RR en el criterio primario de valoración fue compatible entre los que fueron sometidos a CPAC, ICP y entre los que no fueron sometidos a procedimientos de revascularización.  

En todo el estudio, ocurrieron sangrados graves en 169 casos asignados al grupo placebo (2.7%) y en 231 pacientes que recibieron clopidogrel (3.7%) (RR: 1.38; IC: 1.13 a 1.67; p = 0.001). Sin embargo, el impacto sobre el sangrado que puso en riesgo la vida de los participantes no fue estadísticamente significativo: 112 pacientes en el grupo placebo (1.8%) y 135 del grupo clopidogrel (2.2%) (RR: 1.21; IC: 0.95 a 1.56; p = 0.13). No se halló un exceso cuando el sangrado fue clasificado según el criterio TIMI; y se observó una tendencia no significativa a un mayor riesgo de sangrado grave al aplicar los criterios GUSTO.

En general, para el criterio primario de valoración o para el sangrado que puso en riesgo la vida de los participantes, el riesgo relativo fue de 0.84, muy similar a los tratados sólo con terapia médica (0.82). Al incluir al sangrado grave y la angina refractaria con el criterio primario de valoración, el riesgo relativo fue de 0.87, similar al valor obtenido entre los pacientes sometidos a ICP. En los tratados con CPAC, el riesgo relativo fue de 0.98.

Discusión

Hubo un exceso del 1% de sangrados graves entre los dos grupos (3.7% para clopidogrel y 2.7% para placebo), pero no se halló un exceso significativo en los sangrados que comprometieron la vida de los pacientes (2.2% del grupo clopidogrel versus 1.8% para los asignados a placebo), o de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos (0.1% vs. 0.1%). El 10.6% de los participantes tratados con clopidogrel y el 12.5% de los que recibieron placebo presentaron un criterio de valoración primario o un sangrado que comprometió su vida (RR: 0.84).

El clopidogrel es un agente beneficioso en pacientes con SCA sometidos o no a procedimientos de revascularización. En general, el tratamiento de 1 000 pacientes produce una reducción de 21 fallecimientos por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, contra un exceso de 7 pacientes que necesitan transfusiones de sangre. Para la mayoría de las personas que necesitan un procedimiento de CPAC sin urgencia, los beneficios pueden aumentarse al máximo con el inicio del tratamiento con clopidogrel 5 días antes de la cirugía para disminuir al mínimo el riesgo de sangrados. En las instituciones que realizan procedimientos angiográficos rutinarios y precoces como parte del tratamiento de los pacientes de alto riesgo debe considerarse el equilibrio entre los beneficios y el riesgo del inicio del clopidogrel según cada caso en particular