La aplasia pura de células rojas mediada por anticuerpos es un síndrome raro de anemia asociado con un recuento bajo de reticulocitos, ausencia de eritroblastos en la médula ósea, resistencia al tratamiento con eritropoyetina (epoyetina) y anticuerpos neutralizantes contra la eritropoyetina. Entre 1988 y 1998, se publicaron los casos de tres pacientes con aplasia pura de células rojas asociada a anticuerpos, que fueron tratados con eritropoyetina (epoyetina) recombinante. Entre 1998 y 2000, se publicaron otros 13 casos en Francia¾12 en pacientes que habían recibido la formulación Eprex de epoyetina alfa y 1 en un paciente que fue tratado con Neorecormon (una formulación de epoyetina beta), ambos productos comercializados fuera de los Estados Unidos.
En respuesta a los informes, la Food and Drug Administration (FDA) recolectó la información de 82 pacientes en todo el mundo, 78 de los cuales recibieron Eprex. En 2002, las autoridades sanitarias de Francia, Alemania, Italia, España y Reino Unido concluyeron que la administración subcutánea de Eprex debe considerarse contraindicada para el tratamiento de la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica y era obligatoria la administración intravenosa de Eprex, dado que se le atribuye menor potencial para provocar una respuesta autoinmune. Por el contrario, las autoridades sanitarias de Canada y Australia recomendaron la administración intravenosa pero no la hicieron obligatoria. En 2003, se informaron 9 casos en pacientes que habían recibido epoyetina.
En este artículo, los investigadores del grupo Research on Adverse Drug Events and Reports revisaron la experiencia internacional con la aplasia pura de células rojas asociada a la epoyetina.
Métodos
Los investigadores obtuvieron los informes de la aplasia pura de células rojas asociada a la epoyetina de la Food and Drug Administration (FDA) y de los fabricantes de Eprex, Epogen (otra formulación de la epoyetina alfa) y Neorecormon. Se analizaron el número de casos reportados y la estimación de la incidencia ajustada a la exposición de acuerdo con el producto, la causa de la anemia, la vía de administración, el país en el cual se identificó la aplasia pura de células rojas asociada a la epoyetina y los datos que fueron reportados con su publicación.
Resultados
Entre enero de 1998 y abril de 2004, se informaron 175 casos de aplasia pura de células rojas asociada a la epoyetina provocados por Eprex, 11 casos por Neorecormon y 5 casos por Epogen. Cerca de la mitad de los casos ocurrieron en Francia, Canada, Reino Unido y España. Entre 2011 y 2003, la incidencia estimada ajustada a la exposición fue de 18 casos cada 100.000 años paciente por la formulación Eprex sin albúmina sérica humana, 6 casos cada 100.000 años paciente para la formulación Eprex con albúmina sérica humana, 1 caso cada 100.000 años paciente por Neorecormon, y 0,2 casos cada 100.000 años pacientes por Epogen. Luego de haberse adoptado procedimientos para asegurar el almacenamiento, manipulación y administración apropiados de Eprex a los pacientes con enfermedad renal crónica, la incidencia ajustada a la exposición disminuyó a 83% en todos el mundo.
Mundialmente, la incidencia ajustada a la exposición de la aplasia pura de células rojas asociada a la epoyetina comenzó a aumentar en 1998 y alcanzó el máximo en 2001. La incidencia del síndrome varió de acuerdo con el producto y la vía de administración de la epoyetina, el país y los datos informados. Eprex, comercializado fuera de Estados Unidos, fue responsable del 92% de los casos. Casi todos los pacientes con enfermedad renal crónica habían recibido inyecciones subcutáneas de epoyetina. Al comienzo de 2002, luego de haberse logrado mejoras en el almacenamiento y manipulación de Eprex y su administración a pacientes con enfermedad renal crónica, la incidencia de aplasia pura de células rojas asociada a epoyetina disminuyó al 83% en todo el mundo, cayendo a los niveles previos a 1998.
Los autores consideran que hubo una coincidencia de factores relacionados con la producción, manipulación y vía de administración de la epoyetina que aumentó la incidencia de aplasia pura de células rojas asociada a Eprex al comienzo de 1998. El proceso (como el congelamiento seco) y las formulaciones que facilitan la oxidación o la agregación de la proteína pueden mejorar la inmunogenicidad. A mediados de la década de 1990, en muchos países se comenzó a cambiar la administración intravenosa de epoyetina por la vía subcutánea a los pacientes con enfermedad renal crónica, debido a su menor costo y para evitar el acceso intravenoso. Como sucede con otras proteínas, la administración subcutánea de epoyetina, en particular la autoadministración, tien los problemas relacionados con el almacenamiento y manipulación del producto y potencial de inducir la formación de anticuerpos.
En 1998, la formulación de Eprex con albúmina sérica humana comercializada en Europa fue cambiada, debido a que la albúmina sérica humana podía transmitir una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. La nueva formulación del Eprex y el producto con epoyetina beta, Neorecormon, contiene vehículos diferentes (polisorbato 80 y glicina en Eprex, y polisorbato 20 , glicina, cloruro de calcio, urea y un complejo de 5 aminoácidos en el Neorecormon) mientras que se recomendó a los fabricantes adoptar procedimientos diferentes para la manipulación del producto. En Estados Unidos, el Epogen, una producto con epoyetina alfa, y un producto de segunda generación de la epoyetina, la darbepoyetina alfa (Aranesp, Amgen) siempre incluyeron albúmina sérica humana como estabilizador, mientras que en Europa y Canadá, la darbepoyetina alfa se formuló con una concentración de polisorbato 80 inferior a la de la formulación Eprex (9,995% vs 0,03%); en Europa, el Neorecormon siempre incluyo polisorbato 20 como estabilizador. Los compuestos orgánicos sometidos a lixiviación por el polisorbato 80 de los tapones de goma utilizados en las jeringas prellenadas de Eprex también pueden intervenir en la inmunogenicidad del producto. A mediados de 2003, el fabricante de Eprex reemplazó los tapones de goma por tapones recubiertos de teflón. Otra causa potencial de una mayor inmunogenicidad es el uso de aceite de silicona como lubricante de las jeringas prellenadas de Eprex, que comenzó a usarse en 1994.
Entre 1998 y 2003, la incidencia ajustada a la exposición fue inferior y se publicaron pocos casos en Italia y Alemania. Por el contrario, entre 1998 y 2001, tanto en Francia como en Canadá se dieron a conocer la mayor incidencia ajustada a la exposición y el mayor número de casos. Los cuatro países recibieron Eprex de fábricas suizas, pero tuvieron diferencias importantes en la administración, almacenamiento y manipulación.
La ausencia de informes de pacientes con cáncer y aplasia de células puras asociada a epoyetina puede deberse a inmunosupresión por quimioterapia. En la trombocitopenia por anticuerpos neutralizantes evocada por la administración subcutánea del factor de crecimiento recombinante derivado de los megacariocitos y el factor desarrollo fue 30 veces superior entre los voluntarios sanos que entre los pacientes con cáncer tratados con quimioterapia. Cerca de dos tercios de los casos de aplasia de células puras asociada a Eprex ocurrieron en pacientes varones, un hallazgo que indica que las diferencias relacionadas con el sexo representan un papel muy importante en este síndrome. En los pacientes con enfermedad renal crónica sin acceso vascular permanente, la epoyetina continúa siendo administrada por vía subcutánea; las autoridades regulatorias recomendaron una vía específica de administración solo cuando tales pacientes reciben Eprex sin albúmina sérica humana.
Sobre la base de estos informes, las manifestaciones clínicas del síndrome de aplasia de células puras asociada a epoyetina fueron graves. Su comienzo se caracterizó por la disminución rápida de los niveles de hemoglobina en pacientes tratados con inyecciones subcutáneas de epoyetina. En ausencia de un tratamiento inmunosupresor, los anticuerpos neutralizantes persistieron y los pacientes requirieron transfusiones frecuentes de glóbulos rojos. De los 37 pacientes identificados en Alemania, el Reino Unido y Francia, la tres cuarta parte respondió al tratamiento con corticosteroides, ciclofosfamida, ciclosporina y inmunoglobulina intravenosa, lo cual consiguió la disminución de los anticuerpos y de la necesidad de transfusiones. De los 191 pacientes identificados en todo el mundo por los programas de monitoreo de fármacos que presentaban aplasia de células puras asociada a epoyetina, varios volvieron a ser tratados con epoyetina, con buenos resultados, luego de haber recibido tratamiento inmunosupresor. Treinta de esos pacientes también fueron sometidos a trasplante renal.
Limitaciones del estudio
Las limitaciones del estudio destacadas por los autores se refieren a que solo incluyeron los casos en los que los anticuerpos contra la epoyetina fueron identificados por análisis de ligadura o bioensayos. En un cuarto delos casos, los anticuerpos neutralizantes fueron identificados por una referencia simple del laboratorio. Los anticuerpos inhibieron la formación de colonias eritroides por las células de la médula ósea normal in vitro. El informe retrasado o incompleto de los casos y la precisión del cálculo de la incidencia son temas de interés. Sin embargo, los autores consideran que a pesar de las limitaciones del estudio, desde el pico de incidencia de la aplasia pura de células rojas asociada a epoyetina reportada hacia finales de 2003, la colaboración siguiente entre las autoridades sanitarias nacionales juntamente con los fabricantes de epoyetina ha dado como resultado un descenso en todo el mundo de un 80% de incidencia de este síndrome grave.
Conclusiones
Luego de la incidencia pico de aplasia pura de células rojas asociada a Eprex alcanzada en 2001, las intervenciones realizadas en respuesta a los programas aplicados en todo el mundo para el monitoreo de fármacos dieron como resultado una reducción de más del 80% en la incidencia de la aplasia pura de células rojas asociada a Eprex.