Los IECA y los bloqueantes de los receptores de angiotensina alteran la excreción urinaria de potasio interfiriendo con el efecto estimulador de la angiotensia II sobre la secreción de aldosterona en la glándula suprarrenal. Los IECA bloquean la formación de angiotensina II, mientras que los bloqueantes de los receptores de angiotensina impiden que la angiotensia II se una a su receptor suprarrenal. Además de sus efectos sobre la angiotensina II circulante, estos fármacos pueden interferir con la angiotensia II que es generada localmente dentro de la zona glomerular suprarrenal.

La hiperkalemia puede producirse como una complicación del tratamiento con IECA o bloqueantes de los receptores de angiotensina en los pacientes con uno más trastornos que alteren la excreción de potasio: liberación disminuida de sodioi por el nefrón distal, deficiencia de aldosterona y funcionamiento anormal del túbulo colector cortical. Estas anormalidades pueden estar ocasionadas por los efectos de otros fármacos, una enfermedad subyacente o, habitualmente, una combinación de ambos.

Liberación distal de sodio disminuida

En circunstancias normales, existe una relación inversa entre la concentración plasmática de aldosterona y la excreción de sodio por el nefrón distal de manera que la excreción de potasio es independiente de los cambios en el volumen del líquido extracelular. Cuando existe una disminución de la perfusión renal, las concentraciones de aldosterona aumentan. Al mismo tiempo, la absorción proximal del sodio y agua aumenta y, como resultado, disminuye su excreción distal. La excreción renal de potasio es bastante constante con esas  condiciones, ya que el efecto estimulante de la aldosterona aumentada está compensado por la excreción disminuida del  filtrado al nefrón distal.

En general, las reducciones leves a moderadas de la perfusión renal no causan la excreción distal de sodio hasta caer a un nivel que impida tanto la secreción del potasio como para provocar una hiperkalemia clínicamente significativa. En la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva no tratada, la potasemia es normal y está en el límite superior de la normalidad siempre que el deterioro de la función cardíaca y la perfusión renal no sean graves. Cuando estos pacientes son tratados con IECA o bloqueantes de los receptores de angiotensia, la caída de la concentración de aldosterona circulatoria quedará contrarrestada por mayor excreción distal de sodio de manera que la potasemia permanece estable. El aumento de la excreción distal de sodio se debe a los efectos de la reducción de la poscarga por esos fármacos, lo cual provoca una mejoría en el gasto cardíaco y la perfusión renal. La reducción de la concentración de angiotensina II representa un papel importante anastomosis la disminución de la reabsorción proximal del sodio. Además, la mayoría de los pacientes son tratados con diuréticos de asa, lo cual, además, favorece la excreción de sodio al túbulo colector.

Cuando la reducción de la perfusión renal es más grave, como sucede en la insuficiencia cardíaca congestiva intratable, la reabsorción proximal puede ser tan intensa que muy poco ese el sodio que se escapa en el nefrón distal. A pesar de las mayores concentraciones de aldosterona, la falta de disponibilidad de sodio puede comenzar a alterar la secreción renal de potasio. A medida que el gasto cardíaco y la perfusión renal se vuelven refractarios a los efectos en la reducción de la poscarga de los IECA o los bloqueantes de los receptores de angiotensina, el riesgo de hiperkalemia aumenta. En este caso, esos medicamentos también pueden causar un aumento de la creatininemia secundario a las reducciones en las presiones intraglomerulares que no está mas compensada por el aumento de la perfusión glomerular. Los pacientes en quienes se produce este efecto, generalmente tienen una concentración urinaria de sodio menor de 10 mmol/L y una concentración de potasio urinario relativamente elevada, a menudo mayor de 40 mmol/L. A pesar de la concentración de potasio elevado elevada, la excreción total de potasio urinario es inadecuada debido al bajo volumen urinario.

Disminución de la actividad de la aldosterona

La disminución de las concentraciones de aldosterona sérica que se produce con el uso de los IECA y los bloqueantes de los receptores de angiotensina no es suficiente para alterar la excreción del potasio en la mayoría de los pacientes. La aparición de hiperkalemia como resultado de la disminución de las concentraciones de aldosterona suele observarse cuando ya esas concentraciones están disminuidas antes de comenzar la administración de los fármacos. Las concentraciones disminuidas de aldosterona pueden estar provocadas por trastornos originados en cualquier punto del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Varias enfermedades afectan este sistema en su punto de origen y provocan la liberación alterada de la renina con el consiguiente hipoaldosteronismo¾un síndrome caracterizado por hipoaldosteronismo hiporreninémico. El envejecimiento normal se acompaña por un trastorno en la liberación de renina aumentando en los ancianos el riesgo de hiperkalemia. La nefropatía diabética es la causa más común de hipoaldosteronismo hiporreninémico, causando el 43 al 63% de los casos. Además, el riesgo de hiperkalemia está aumentado en los pacientes diabéticos debido a la deficiencia de insulina, la cual a su vez limita la capacidad corporal de aumentar el potasio dentro de las células.

Existen varios fármacos que interfieren con la liberación de renina, entre ellos, los antiinflamatorios no esteroides (AINE); un trabajo demostró que estos medicamentos causan hiperkalemia en el 46% de los pacientes internados. Los AINE Interfieren con el efecto estimulante de las prostaglandinas sobre la liberación de renina. La caída posterior de las concentraciones de aldosterona se exacerba cuando se administran junto con inhibidores del sistema renina-angiotensina, dado que las prostaglandinas sirven como intermediarias en el efecto estimulante de la angiotensina II sobre la secreción de aldosterona. Los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 deben ser usados con la misma precaución que para los otros AINE.

La hiperkalemia ha sido hallada en el 44 al 73% de los receptores de trasplantes tratados con inmunosupresores como la ciclosporina o el tracolimús. Estos fármacos suprimen la liberación de renina e interfieren directamente con la secreción de potasio en el túbulo colector. El uso de IECA y bloqueantes de los receptores de angiotensina para retardar la progresión de la nefropatía por aloinjerto crónica  puede interferir con la captación celular de potasio debido a una disminución de la actividad de la sodio-potasio ATPasa.

Los bloqueantes ß adrenérgicos pueden predisponer al desarrollo de hiperkalemia por dos mecanismos potenciales. Estos fármacos bloquean el efecto estimulante del sistema nervioso simpático sobre la liberación de renina. Además, pueden interferir con la captación celular de potasio mediante la disminución de la actividad de la sodio-potasio ATPasa.

La heparina puede provocar hiperkalemia por el bloqueo de la biosíntesis de aldosterona en la glándula suprarrenal. Esta complicación puede presentarse independientemente de la dosis utilizada y puede observarse después de la administración intravenosa o subcutánea. Los antifúngicos azólicos, como el ketoconazol, interfieren con la biosíntesis de los esteroides suprarrenales y por lo tanto pueden predisponer a los pacientes a  una deficiencia de aldosterona.