La evidencia indica que los niveles elevados del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y de triglicéridos (TGC), así como los bajos niveles del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) aumentan el riesgo de enfermedad coronaria. El LDLc y el HDLc están incluidos en los principales sistemas de clasificación de riesgo. El colesterol plasmático proviene de la biosíntesis en hígado y tejidos periféricos y de la captación intestinal. Las principales fuentes de colesterol intestinal disponibles para su absorción provienen de la dieta y de la secreción biliar. Entre 50% y 70% del colesterol intestinal es absorbido y el resto es eliminado.
El tratamiento con estatinas altera la biosíntesis de colesterol, y estas drogas constituyen en la actualidad la base terapéutica de la enfermedad aterosclerótica. Sin embargo, en el 50% de los pacientes no se alcanzan los objetivos terapéuticos en cuanto a la reducción del LDLc. El fenómeno podría deberse, al menos en parte, al empleo de dosis inadecuadas. No obstante, el tratamiento con dosis mayores podría estar asociado con el incremento de los efectos adversos. Debido a que la monoterapia con una estatina puede ser insuficiente o inapropiada se necesitan nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con hipercolesterolemia. El ezetimibe es el primero de una nueva clase de ihibidores de la absorción de colesterol, las 2-azetidionas. La droga bloquea eficazmente la absorción intestinal del colesterol sin interferir con la absorción de TGC y vitaminas liposolubles. En la presente experiencia los autores analizan los resultados preclínicos y clínicos de experiencias que investigaron el papel del ezetimibe en el tratamiento de la hipercolesterolemia.
Farmacodinamia
Estudios recientes demostraron que el metabolito primario del ezetimibe, el glucurónido SCH60663, también es un potente inhibidor de la absorción de colesterol. Luego de su administración oral el ezetimibe es rápidamente glucuronidado en el intestino. El metabolito se localiza en el ribete en cepillo de los enterocitos del intestino delgado, en donde impide la captación de colesterol mediante la inhibición de un transportador. La droga glucuronidada es transportada repetidamente a este lugar de acción mediante la recirculación enterohepática. El tratamiento con 10 mg diarios durante 2 semanas redujo la absorción del colesterol en un 54% en pacientes con hipercolesterolemia, aunque se produjo un aumento compensatorio en la síntesis endógena. Sin embargo, disminuyó los niveles de colesterol total y de LDLc en un 13% y 22%, respectivamente, y los de fitoesteroles en hasta el 48%. La evidencia indica que los efectos del ezetimibe se producen antes de que el colesterol interaccione con la enzima acilcoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) del enterocito. Cabe destacar que el agente no afecta a los transportadores intestinales de ácidos biliares, glucosa, oligopéptidos, alanina y ácidos grasos. La administración de 0.1 mg/kg/día de ezetimibe redujo los niveles de colesterol plasmático de 294 a 150 mg/dl después de 20 días de administración a monos alimentados con una dieta rica en colesterol. El LDLc también disminuyó de manera dependiente de la dosis sin afectar los niveles de HDLc.
En conejos con hipercolesterolemia, la dosis de 0.5 mg/kg disminuyó la concentración de colesterol plasmático en un 67%; las reducciones se produjeron principalmente en las LDL y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). En hámsteres obesos con hiperinsulinemia alimentados con ua dieta rica en grasas, la administración de 1 mg/kg/d por 84 días no afectó el peso ni los niveles de insulina y leptina, aunque sí eliminó la hipercolesterolemia y la hiperlipidemia del modelo. La terapia disminuyó los niveles de LDLc y normalizó los del colesterol asociado a VLDL y de TGC. Además, eliminó por completo la acumulación hepática de colesteril éster y de colesterol libre inducida por la dieta rica en grasa.
Por otra parte, un estudio en perros demostró la actividad hipocolesterolémica sinérgica del ezetimibe en combinación con las estatinas, a pesar de los distintos patrones metabólicos diferentes de los agentes. Asimismo, la combinación de ezetimibe con fenofibrato en pacientes con hipercolesterolemia primaria redujo notablemente los niveles de LDLc y TGC. Por último, experiencias en modelos animales demostraron que el ezetimibe puede inhibir la aterogénesis.
Farmacocinética
Los estudios de la farmacocinética evaluaron principalmente las dosis de 5, 10 y 20 mg diarios. En voluntarios sanos que recibieron 5, 10 o 20 mg de ezetimibe, la concentración máxima aumentó linealmente con la dosis. Otra experiencia reveló que ni los alimentos ni el contenido de grasa afectaron la biodisponibilidad del fármaco. Después de la administración de 20 mg a 8 hombres sanos, la concentración máxima ascendió a 5.2 µg/l a las 9.9 horas. Posteriormente las concentraciones de droga conjugada y no conjugada disminuyeron rápidamente para aumentar en varios ciclos, fenómeno compatible con la recirculación enterohepática. Luego las concentraciones descendieron lentamente, fueron cuantificables a las 48 horas. La concentración máxima del metabolito principal fue 10 veces mayor que la del ezetimibe. El área bajo la curva de concentración y tiempo del ezetimibe y su metabolito alcanzó los 86 y 636 µg.h/l, respectivamente.
Por otra parte, luego de recolectar la información de varios estudios clínicos de fase I, el perfil farmacocinetico del ezetimibe total (10 o 20 mg diarios) fue caracterizado utilizando un modelo bicompartimental. La cantidad de ezetimibe reciclado en el compartimiento central varió entre 17% y 20% de la cantidad total absorbida y fue independiente del volumen de distribución. La vida media de absorción fue de 0.5 a 0.8 horas.
Luego de la administración de una y varias dosis, respectivamente, la concentración máxima alcanzó los 74 y 131 µg/l después de 1.3 y 1.4 horas. El 78% de la droga es excretada en las heces (como droga madre) y el 11% en orina (como glucurónido).
La vida media de eliminación es de 30 horas. En general, la farmacocinética en el adolescente es similar a la del adulto. La insuficiencia renal crónica grave no ejerce un efecto importante en la farmacocinética de la droga (10 mg como dosis única). Aunque el área bajo la curva en pacientes con compromiso renal fue 50% superior respecto de sujetos sanos, la variación no fue considerada clínicamente relevante. Estudios con individuos hipercolesterolémicos demostraron que la administración de ezetimibe con estatinas o con fenofibrato no ejerce un efecto apreciable en la farmacocinética de las drogas.
Por otra parte, el gemfibrozil aumentó notablemente la biodisponibilidad oral del ezetimibe en adultos sanos. La colestiramina disminuyó el área bajo la curva media del ezetimibe en un 55% en sujetos con hipercolesterolemia, indicativo de que las reducciones adicionales del LDLc pueden ser inferiores con esta combinación. Estudios separados revelaron que el ezetimibe no altera la farmacocinética de la warfarina, la glipizida, el etinilestradiol
y el norgestrel, no modifica el metabolismo de la glucosa ni la incidencia de hipoglucemia y no altera la biodisponibilidad de la digoxina.
Los antiácidos con hidróxido de magnesio y aluminio no alteran la biodisponibilidad del ezetimibe. Por último, el ezetimibe no altera la farmacocinética de la cafeína, tolbutamida, dextrometrofan, midazolam y dapsona, sustratos de las enzimas del sistema citocromo P450.
Estudios clínicos
En dos estudios que incluyeron 432 pacientes, la administración de 5 y 10 mg de ezetimibe redujo los niveles de LDLc en un 15.7% y 18.5%, respectivamente, y aumentó los de HDLc en un 2.9% y 3.5%. Las variaciones del LDLc ascendieron al 16%, 18% y 20% con las dosis de 10, 20 y 40 mg diarios en otra experiencia. La administración de 10 mg diarios de ezetimibe disminuyó los niveles de LDLc y mejoró otros parámetros lipídicos en otros dos trabajos de fase III.
La adición de ezetimibe a regímenes con estatinas produjo efectos favorables en el perfil lipídico en un estudio de pacientes con hipercolesterolemia primaria o con factores de riesgo que requirieran la reducción del LDLc. La mejoría en los niveles de LDLc, HDLc y TGC fue superior en los sujetos que recibieron ezetimibe en comparación con el grupo placebo. El efecto del ezetimibe fue independiente de la estatina utilizada y fue similar en sujetos con diabetes o sin ella. Cuatro ensayos de fase III evaluaron la eficacia del ezetimibe solo o combinado con una estatina en sujetos con hipercolesterolemia primaria. La combinación fue más eficaz que cualquiera de las dos monoterapias.
Las reducciones del LDLc con el ezetimibe combinado con la dosis más baja de estatina fueron similares a la alcanzada con la dosis más elevada de la última. Les niveles de LDLc disminuye ron en más del 50% en el 16%, 59% y 73% de los pacientes tratados con ezetimibe más pravastatín, simvastatín y atorvastatín, en comparación con el 2%, 15% y 33% de los sujetos que sólo recibieron la estatina. Además, el ezetimibe produjo un aumento adicional del 4.6% (lovastatín), 2.4% (simvastatín) y 3% (atorvastatín) en los niveles del HDLc respecto de la monoterapia con estatinas. Asimismo, el ezetimibe produjo disminuciones adicionales del 10.5% (lovastatín), 10% (pravastatín), 7.4% (simvastatín) y 8% (atorvastatín) en los niveles de TGC.
Tolerabilidad
El ezetimibe fue bien tolerado en todos los estudios. Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron infecciones del aparato respiratorio alto, cefalea, artralgia y dolor musculoesquelético, de carácter leve o moderado. Las pruebas de laboratorio, los registros electrocardiográficos, la medición de los signos vitales y el examen físico no revelaron diferencias clínicas importantes entre los sujetos tratados con ezetimibe o placebo. En una experiencia se observó mayor incidencia de elevación de las transaminasas en pacientes tratados además con estatinas (1.3%).
Posología y administración
En EE.UU., el ezetimibe como monoterapia o combinado con estatinas se utiliza en pacientes con hipercolesterolemia primaria.
También está indicado en combinación con atorvastatín o simvastatín en sujetos con hipercolesterolemia familiar homocigota como adyuvante de otras terapias hipolipemiantes y como auxiliar de la dieta en individuos con sitosterolemia familiar homocigota.
La dosis recomendada es de 10 mg diarios. La droga debe ingerirse 2 horas antes y 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. No se recomienda la terapia combinada con fibratos hasta que no se cuente con mayor experiencia. Los ancianos y pacientes con insuficiencia renal o leve compromiso hepático no requieren modificación de la dosis. El empleo de ezetimibe no está recomendado en enfermos con insuficiencia hepática moderada o grave debido a los posibles efectos sobre la función hepática. Cuando es administrado junto con estatinas es conveniente la evaluación de la función hepática al inicio del tratamiento y de acuerdo con las pautas para el empleo de estatinas. La droga está contraindicada en sujetos con enfermedad hepática activa o con elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas.
Ezetimibe: estado actual
El empleo del ezetimibe como monoterapia o junto con estatinas para el tratamiento de la hipercolesterolemia está aprobado en EE.UU. y Alemania y se espera su aprobación en otros mercados.
Actualmente en EE.UU. se está evaluando la eficacia de un comprimido con una combinación fija de ezetimibe y simvastatín.
Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.