Introducción

A pesar de la importante reducción en el nivel de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) que se logra con las estatinas, un porcentaje considerable de pacientes requiere un descenso aun mayor para alcanzar los valores recomendados por el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III). La combinación de drogas disponibles en la actualidad (estatinas, derivados del ácido fíbrico, secuestradores de ácidos biliares y niacina) a menudo se acompaña de ventajas adicionales respecto de la monoterapia.  Sin embargo, con esta modalidad también se eleva considerablemente el riesgo de efectos adversos.

El ezetimibe, señalan los autores, es una nueva droga hipolipemiante que inhibe la absorción de colesterol de la dieta y de bilis sin afectar la absorción de triglicéridos o de vitaminas liposolubles.  Debido a su mecanismo de acción es posible que el efecto del ezetimibe sea complementario del de otros agentes -como las estatinas- que suprimen la síntesis de colesterol. De hecho, dos estudios piloto que incluyeron pacientes con hipercolesterolemia primaria revelaron que el ezetimibe administrado simultáneamente con otro hipolipemiante tiene acción aditiva sobre el nivel de LDLc. Cuando se lo usa en conjunto con simvastatín no afecta la farmacocinética de este fármaco, es seguro y se tolera bien.
En el trabajo actual, los expertos evalúan la acción de 10 mg de ezetimibe en combinación con simvastatín en pacientes con hipercolesterolemia primaria en comparación con cada una de las drogas en forma aislada.

Métodos

El estudio se llevó a cabo en 61 centros de los Estados Unidos; abarcó pacientes de más de 18 años con nivel de LDLc entre 145 mg/dl y 250 mg/dl y triglicéridos (TG) en concentración igual o inferior a 350 mg/dl. Se excluyeron aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias no controladas, enfermedad arterial periférica, angina de pecho inestable, infarto de miocardio, cirugía coronaria, diabetes o insuficiencia hepática o renal.

El diseño de la investigación incluyó tres etapas. Durante las primeras 12 semanas de lavado y estabilización dietética se interrumpió el tratamiento con hipolipemiantes; en las 4 semanas siguientes (a simple ciego con placebo) se tomaron muestras de sangre para la determinación de las distintas fracciones de lípidos. Posteriormente los pacientes fueron asignados a 1 de 10 grupos terapéuticos, por vía oral, una vez por día durante 12 semanas consecutivas: ezetimibe 10 mg (E); simvastatín en dosis de 10, 20, 40 u 80 mg (S10, S20, S40 y S80, respectivamente) y ezetimibe más simvastatín en las mismas dosis (ES10, ES20, ES40 y ES80).

Resultados

Se reclutaron 2 645 pacientes, 668 de los cuales cumplieron los criterios de inclusión; 591 de ellos (88%) completaron la fase de tratamiento a doble ciego.
La interrupción prematura del protocolo en 77 enfermos (12%) obedeció a efectos adversos (n: 42); deseo del paciente (n: 18); falta de adherencia (n: 13) o a falta de seguimiento (n: 4).  Las características clínicas y demográficas de los sujetos de cada grupo fueron comparables. La población con intención de tratamiento abarcó 377 mujeres y 291 varones de 25 a 87 años con hipercolesterolemia (LDLc de 137 a 247 mg/dl).  La administración simultánea de ezetimibe más simvastatín fue significativamente más eficaz que la terapia única con simvastatín (datos de todos los grupos en forma conjunta) en la reducción de la concentración de LDLc en pacientes asignados a ambos fármacos (-49.9%) respecto de los tratados sólo con simvastatín (-36.1%). De manera semejante, el tratamiento combinado indujo un descenso más notorio del LDLc en comparación con sólo ezetimibe (-49.9% versus -18.1%).

El descenso que se observó con ezetimibe más 10 mg de simvastatín fue numéricamente similar al logrado con 80 mg de simvastatín como único tratamiento. El beneficio de la terapia combinada comenzó a notarse a la segunda semana y se mantuvo durante todo el estudio. Asimismo, fue semejante en subgrupos evaluados según factores de riesgo, sexo, edad, raza o nivel inicial de lípidos.

Además del descenso adicional de 13.8% en el nivel de LDLc, el esquema combinado también se asoció con mejoría sustancial de las variables secundarias de análisis: aumento adicional del 2.4% en el nivel de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y reducción del 7.5% en el nivel de TG, respecto de los resultados observados en todos los grupos de monoterapia con simvastatín. El tratamiento simultáneo se asoció con una disminución del LDLc del 44% al 57% y de los TG del 20% al 28% y con un aumento del HDLc del 8% al 11%, según la dosis de simvastatín. En el grupo ES10 se registró el mismo descenso del LDLc que se observó en el grupo S80: 44%.  En forma global, el 59% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado en comparación con el 15% de los tratados con monoterapia con simvastatín lograron un descenso del 50% o más en la concentración de LDLc. El 77% y 64% en igual orden alcanzaron las cifras recomendadas por el NCEP-ATP III.

El 72% de los individuos asignados a distintas dosis de simvastatín versus el 69% de los sujetos que recibieron terapia combinada refirieron efectos adversos, esencialmente infecciones del tracto respiratorio alto, cefalea y náuseas. Se registraron manifestaciones secundarias asociadas con la terapia en el 19% y en el 20% de los individuos que recibieron simvastatín como única terapia o tratamiento combinado, respectivamente. Ocho enfermos (6 en grupos de terapia combinada y dos con sólo simvastatín) presentaron elevación de las transaminasas hepáticas más de tres veces por encima del límite superior normal.
Todos los aumentos enzimáticos fueron asintomáticos y no se registró ningún caso de hepatitis, ictericia o insuficiencia hepática.

Dos enfermos tuvieron un aumento importante de la creatinquinasa (CPK); el sujeto del grupo S20 tuvo también signos y síntomas compatibles con miopatía. El segundo enfermo (del grupo S40) tuvo un incremento de la CPK de más de 10 veces el límite superior normal sin manifestaciones de miopatía. Las alteraciones desaparecieron gradualmente sin necesidad de interrumpir el tratamiento.
No hubo otros cambios bioquímicos, vitales, electrocardiográficos o en el examen físico importantes.

Discusión

La administración simultánea de ezetimibe más simvastatín se asocia con mayor efecto reductor sobre el LDLc en comparación con cualquiera de las drogas empleadas en forma aislada.  El perfil de seguridad fue semejante en los enfermos tratados con ambos fármacos o con monoterapia. No hubo evidencia alguna de que el agregado de ezetimibe al tratamiento con simvastatín se asociara con mayor incidencia o gravedad de efectos adversos.

Los resultados sugieren que el tratamiento combinado podría ser una nueva alternativa, eficaz en el tratamiento de la hiperlipemia, concluyen los expertos.

Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC, sobre la base del artículo original completo publicado por la fuente editorial.