Lesión mitocondrial

Los nucleósidos análogos actúan incorporándose a los ácidos nucleicos virales e inhibiendo la replicación viral. La polimerasa DNA mitocondrial humana¾una enzima necesaria para la replicación mitocondrial normal¾es inhibida por los análogos de nucleósidos. La depleción del DNA mitocondrial altera la cadena respiratoria celular e inhibe las vías oxidativas del piruvato y los ácidos grasos.

La mitocondria agranda y hace más turgente la densidad de la matriz y pueden verse vacuolas con el microscopio electrónico. Si la toxicidad mitocondrial de los NITI es más grave, aparece esteatosis hepática microvesicular, mitocondrias gigantes y colestasis intrahepáticas, observadas ya con el microscopio de luz. La toxicidad mitocondrial clínicamente grave por NITI se manifiesta por hepatomegalia y esteatosis y, a veces, puede asociarse con acidosis láctica e insuficiencia hepática.

La transferencia de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial se interrumpe, provocando un aumento de la liberación intracelular de especies de oxígeno reactivo. Estos radicales libres de oxígeno causan la peroxidación de los lípidos, liberan citocinas proinflamatorias, inducen la fibrosis y lesionan el DNA nuclear. Un paso final importante es la liberación de citocromo C, una proteína intermembrana proveniente de las mitocondrias lesionadas dentro del citosol. El citocromo c activa las capsasas y desencadena la apoptosis celular.

Reacciones de hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad son idiosincrásicas y de carácter inmune, mediadas por los efectos adversos de los fármacos, los cuales son más frecuentes con los NNITI. En particular, sucede con la nevirapina pero también con un NITI, el abacavir y el IP nuevo, el amprenavir. Los cuadros clínicos que pueden hacer sospechar una respuesta de hipersensibilidad mediada por inmunidad son la fiebre, la erupción cutánea y la eosinofilia.

La histopatología del hígado puede variar considerablemente e incluye la necrosis hepatocelular, la colestasis, la eosinofilia tisular, los infiltrados parenquimatosos y periportales con predominancia de linfocitos y de células plasmáticas. La reacción tiende a resolverse luego de la suspensión del agente lesional y en general, vuelve a aparecer al reiniciar el tratamiento, casi siempre luego de un intervalo corto.

Los mecanismos inmunológicos exactos y disparadores se desconocen pero la aparición de síntomas constitucionales como fiebre e hipotensión indican la participación de las citocinas.

Sindrome lipodistrófico y esteatohepatitis

La lipodistrofia puede ser un efecto colateral tardío de los IP. El sindrome consiste en obesidad central, giba de búfalo, emaciación de las extremidades, hiperlipidemia y resistencia a la insulina. Se cree que mecanismo patológico está dado por la homología de la región catalítica de la proteasa del HIV-1, el punto de unión de la droga, con dos proteínas que regulan el metabolismo lipídico; la proteína de tipo I unida al ácido retinoico citoplasmático y la proteína relacionada con el receptor de las lipoproteínas de baja densidad (RLBD). Los IP se unen al RLBD y alteran la captación de quilomicrones hepáticos y la depuración de los triglicéridos por el complejo RLBD-lipoproteinlipasa.

Se cree que la resistencia a la insulina es la característica metabólica que predispone a la esteatohepatitis no alcohólica. La esteatohepatitis es un cuadro común en los pacientes con TAAA estando presente con frecuencia la toxicidad mitocondrial . Sin embargo, no se sabe bien cuál es el mecanismo preciso y se piensa que la resistencia a la insulina también representa un papel importante en el grupo HIV.

Hepatotoxicidad por interacciones medicamentosas

Los efectos colaterales y la toxicidad pueden provenir de la interacción con otros fármacos metabolizados en el hígado. Los IP, en particular el ritonavir, son inhibidores de varias isoformas del citocromo P450 y por lo tanto altera los niveles plasmáticos de los fármacos que comparten las mismas vías metabólicas. La hepatotoxicidad dosis dependiente puede derivar de los niveles tóxicos de los fármacos cuyos clearences están reducidos. Junto con los IP, el NNITI efavirenz, la nevirapina y la delavirdina también son metabolizados por las enzimas citocromo P450.

Un ejemplo es el ritonavir, un inhibidor poderoso de la enzima, el cual puede aumentar significativamente los niveles de otros antirretrovirales. En particular, la administración conjunta con el saquinavir produjo un aumento de 20 veces las concentraciones. Los niveles de indinavir también se elevan mucho.

Los pacientes infectados con el HIV suelen requerir tratamiento con agentes antimicrobianos cuyas vidas medias pueden estar significativamente prolongadas por el uso concomitante del antirretroviral. Los niveles de los antifúngicos ketoconazol e itraconazol son aumentados hasta cifras tóxicas por el indinavir y el ritonavir. El tratamiento antituberculoso puede ser particularmente difícil en los pacientes HIV, ya que los fármacos antituberculosos pueden ser por sí mismos hepatotóxicos y son metabolizados por las enzimas citocromo P450: Un estudio reciente demostró un aumento significativo del riesgo de hepatotoxicidad después de haber iniciado el tratamiento antituberculoso. En vez de la rifabutina debe usarse la rifampicina. Un estudio farmacocinético demostró que la administración conjunta de estos fármacos está contraindicada.