Poco después del descubrimiento del factor de relajación derivado del endotelio, se identificaron las primeras sustancias vasopresoras. La secuencia del gen que codifica a esta proteína y la misma proteína fueron designados endotelina por su origen a partir del endotelio.
Este artículo describe los componentes del sistema de la endotelina, su regulación y la evidencia de su activación en la hipercolesterolemia y la arteriosclerosis.
El sistema endotelina
La endotelina 1 (ET-1) es la isoforma predominante y más potente de esta familia de péptidos que abarca a varias endotelinas, algunas de ellas actuando predominantemente sobre el tubo digestivo.
La biosíntesis de ET-1 está regulada por mecanismos autocrinos entre los que se incluyen factores fisicoquímicos (fuerza de cizallamiento, cambios en la tensión de oxígeno y el pH), moléculas de señal ((vasopresores, factores de crecimiento, citocinas, lipoproteínas y moléculas de adhesión).
Los inhibidores de la síntesis de ET-1 son el óxido nítrico, el cGMP, las prostaciclinas los péptidos natriuréticos auriculares y las hormonas esteroides. La ET-1 estimula la expresión de NAD(P)H oxidasa y a su vez el anión superóxido producido por esta enzima estimula a la ET-1.
El sistema endotelina posee dos receptores el ETA y el ETB. El primero se une con la ET-1 en forma predominante, mientras que el ETB se une con cualquiera de las endotelinas.
Endotelina y aterosclerosis
Hipercolesterolemia
La hiperlipidemia activa en forma directa al sistema renina angiotensina, que a su vez es un importante estimulador de la síntesis de endotelina. Se ha demostrado que en la fracción lipoproteica del suero la actividad de la enzima convertidora de ET-1, está aumentada 14 veces. La enzima convertidora de ET-1 es la que convierte al precursor de ET-1 o ET-1 grande en ET-1. Se ha especulado que el aumento de expresión de ET-1 que se produce en la hipercolesterolemia puede ser una de las causas de alteración de la relajación endotelio dependiente.
En las células endoteliales humanas la ET-1 aumenta la captación de LDL oxidada y la expresión genética de su receptor. A esto hay que agregar la propiedades proinflamatorias que tiene de por si la ET-1 entre ellas la estimulación de interleucinas, citocinas y especies reactivas del oxígeno. También activa al factor de necrosis tumoral-alfa, al NF-KB, el factor tisular y las vías de las ciclooxigenasas 1 y 2. La neovascularización de la adventicia asociada con la hipercolesterolemia, también es estimulada por la ET-1.
Activación del sistema de la endotelina durante la aterogénesis
Los cultivos de células del músculo vascular liso a partir de arterias coronarias con lesiones ateroscleróticas sintetizan cantidades elevadas de ET-1 respecto a células de individuos sanos. La ET-1 se concentra en las células endoteliales que se encuentran próximas a una placa ateromatosa.
Se ha comprobado en estudios experimentales que la ET-1 reduce la disponibilidad de óxido nítrico y en forma inversa luego de emplear un antagonista de los receptores ETA aumenta la disponibilidad de óxido nítrico. Esto puede deberse a que la ET-1 aumenta la producción de especies reactivas del oxígeno a través de varios mecanismos que ya fueron mencionados. Además la ET-1 parece interferir con la vía de la L-arginina/óxido nítrico.
Estudios clínicos
En los individuos sanos los antagonistas de los receptores ETA no modificaron las respuestas dependientes del endotelio en el antebrazo, mientras que en los pacientes con hipercolesterolemia se produjo un efecto vasodilatador importante. Estos hallazgos sugieren que la hipercolesterolemia atenúa la vasodilatación endotelio dependiente a través de la activación de la ET-1. En los pacientes con patología coronaria, está aumentada la conversión del precursor ET a ET-1. Se considera que en los pacientes con patología arteriosclerótica el tono vascular de reposo es casi totalmente dependiente de la ET-1, mientras que en los individuos sanos la ET-1 influye solamente en el 35% del tono vascular.
Conclusiones
Cuando se trata a los pacientes con aterosclerosis se debe tener en cuenta las propiedades proaterogénicas de la ET-1 y de que hay agentes que pueden cotrarrestar el efecto vasopresor de esta proteína. Estos fármacos son las estatinas y los inhibidores del sistema renina angiotensina.
Artículo comentado por el Dr. Ricardo Ferreira, editor responsable de IntraMed en la especialidad de Cardiología.