Los anticuerpos son una parte integral del proceso de clasificación, detección y, al menos en algunos casos, de la mediación de los procesos autoinmunes. Desde su descubrimiento hace más de 40 años, el anticuerpo antinuclear ha sido estrechamente asociado con el lupus eritematoso sistémico (LES). El anticuerpo antinuclear no es propiamente un anticuerpo y en la práctica, existen muchos y diversos anticuerpos que se asocian con una variedad de enfermedades y sus manifestaciones. Por ejemplo, un test positivo para los anticuerpos antinucleares debido a la presencia de anticuerpos de doble hélice del DNA posee un alto grado de asociación con la nefritis lúpica (y esos anticuerpos son probablemente patogénicos en algunos casos); los anticuerpos de hélice simple del DNA pueden estar presentes en un paciente con LES, pero carece de la especificidad de los anticuerpos antiDNA de doble cadena. Los papeles biológicos variables y la significancia clínica de los diferentes anticuerpos antinucleares hacen imposible predecir la evolución clínica del paciente solo sobre la base del perfil de autoanticuerpos.

Los anticuerpos antinucleares también están presentes en la mayoría de los casos de sindrome de Sjögren, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), enfermedad mixta del tejido conectivo y LES inducido por fármacos. Las enfermedades no reumáticas asociadas con anticuerpos antinucleares incluyen las infecciones (como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y la hepatitis viral), la enfermedad tiroidea autoinmune (incluyendo la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto), la colangitis autoinmune primaria y, la hepatitis autoinmune. Por lo tanto, son característicos de las enfermedades autoinmunes y los anticuerpos antinucleares y otros autoanticuerpos varían en su comportamiento biológico y significancia clínica, pudiendo carecer de especificidad para una única enfermedad. Además, muchas enfermedades consideradas de naturaleza autoinmune (como las espondiloartropatías seronegativas) no se asocian con anticuerpos.
En The New England Journal of Medicine de octubre de este año, Arbuckle y colaboradores describen el desarrollo secuencial de los autoanticuerpos que aparecen en los pacientes con LES antes de la presentación clínica de la enfermedad.

Los autoanticuerpos patogénicos son importantes en el período que va entre el comienzo de la enfermedad y el daño tisular. Llegar a conocer cómo y porqué se desarrollan permitiría esclarecer cómo y porqué comienza la enfermedad, porqué se afectan ciertos órganos y no otros y, de qué manera la enfermedad autoinmune podría ser prevenida o tratada. Los anticuerpos pueden fijar el complemento, adherirse a las membranas celulares y atacar a los antígenos citoplasmáticos que están expuestos cuando las células son activadas, dañadas o mueren. Algunos autoanticuerpos penetran las membranas celulares, uniéndose a los antígenos citoplasmáticos o nucleares. En la mayoría de los casos, el o los antígenos que comandan la síntesis de autoanticuerpos por las células B se desconocen.

Los modelos patogénicos indican que el LES se desarrolla cuando una persona genéticamente predispuesta a la enfermedad se expone a uno o más estímulos ambientales. Las explicaciones posibles de la aparición de los autoanticuerpos en una secuencia reproducible antes del comienzo clínico del LES son que los estímulos ambientales ocurren mucho antes del desarrollo de la enfermedad, que puede requerirse más  de un estímulo para inducir la formación secuencial de autoanticuerpos y que el primero, el menos específico de los autoanticuerpos (antinuclear, antifosfolipídico, anti-Ro, y anti-La) participa de la formación posterior de anticuerpos más específicos (incluyendo el anti-Sm y los anticuerpos anti-ribonucleoproteina anti-nuclear y anti-DNA de doble hélice). Los estímulos disparadores siguen siendo desconocidos, pero en la actualidad se tiene una mejor idea de cuándo podría ocurrir la exposición.

Para la evaluación clínica de un paciente con manifestaciones  que hacen sospechar un LES, una prueba positiva de anticuerpos antinucleares avalarían el diagnóstico, en especial si existen otros autoanticuerpos específicos, como el anti DNA de doble hélice o los anticuerpos anti-Sm. Por el contrario, un resultado negativo de anticuerpos antinucleares es un argumento poderoso en contra del diagnóstico de LES, dada la elevada sensibilidad del test. Para los pacientes con LES establecido, los anticuerpos antinucleares puede brindar información pronóstica, pero solo cuando la presencia o el título de un autoanticuerpo se correlaciona con la actividad de la enfermedad. Por ejemplo, dice el autor, en algunos pacientes, el título de los anticuerpos anti DNA de doble hélica puede fluctuar con la actividad de la nefritis lúpica. Sin embargo,  los ensayos que miden los anticuerpos antinucleares no son estandarizados y la especificidad varía ampliamente entre los laboratorios. El valor predictivo del test de anticuerpo antinuclear, más útil en la práctica clínica, depende en gran parte de la probabilidad previa al test que el paciente tiene de padecer LES (o cualquier enfermedad asociada con anticuerpos antinucleares). En la mayoría de los grupos no especializados, el valor predictivo del test de anticuerpos antinuclares es bajo- es decir, que la mayoría de los resultados positivos no indica LES o cualquier otra afección asociada con anticuerpos antinuclares.

El autor se pregunta cómo se produce la formación secuencial de los autoanticuerpos en los pacientes con LES y cómo cambia la perspectiva del clínico y considera que esto podría ofrecer la posibilidad de confirmar el diagnóstico en forma precoz.  Sin embargo, dice, en la mayoría de los casos es casi imposible determinar el comienzo preciso del LES y la realización temprana del test tiene más posibilidad de generar un resultado positivo falso que verdadero. Está comprobado que hacer el screening en personas asintomáticas en la búsqueda de autoanticuerpos no mejora la evolución clínica debido a que la mayoría de las personas con tests postivios para anticuerpos antinucleares (u otros anticuerpos, el LES nunca se desarrolla. Además, no existe un modo preciso para predecir cuál será la persona con positividad para los anticuerpos antinucleares que desarrollará LES si todavía no tienen un cuadro clínico claro para establecer el diagnóstico.

Si en todos los pacientes con positividad para los anticuerpos antinucleares se buscaran otros autoanticuerpos específicos, aumentaría mucho el costo, solo para conseguir resultados escasos. Y aún si pudieran identificarse aquellos pacientes en quienes se desarrollaría el LES, no existe un tratamiento preventivo disponible. Se podría hacer un monitoreo más estrecho del paciente con autoanticuerpos, pero el beneficio adicional de este proceder es incierto y probablemente escaso. Según el autor, no parece haber un beneficio claro asociado a la detección temprana de los autoanticuerpos.

Sin embargo, conocer con mucha anticipación la presencia de autoanticuerpos antes del comienzo del LES puede ayudarnos a saber cuáles son los pacientes que deben ser estudiados. Un resultado positivo significaría que la persona tiene una enfermedad autoinmune en el momento de la preuba, que podría ser un positivo falso (esto ocurre más probablemente en aquellos con antecednetes de LES en familiares de primer grado) o podría significar que en el futuro se podría desarrollar una enfermedad autoinmune. Es difícil presentar cada una de estas posibilidades al paciente con un test positivo para anticuerpos antinucleares. En la práctica, saber que los autoanticuerpos pueden aparecer mucho antes del diagnóstico de LES enfatiza la necesidad de solicitar tests selectivos, en especial cuando la sospecha clínica de enfermedad es baja.

La comprensión del papel de los autoanticuerpos en la patogenia de la enfermedad autoinmune requiere la identificación de los disparadores de la enfermedad y de las interacciones entre los autoanticuerpos y el tejido normal. La comprensión del valor de las pruebas para autoanticuerpos en el cuidado del paciente requiere criterio y experiencia clínicos. "Sabiendo que los pacientes que pueden desarrollar LES presentan anticuerpos mucho antes de la aparición de los síntomas nos ayudaría a comprender más la patogenia de la enfermedad," dice el autor. Pero si el mayor conocimiento del comienzo y la progresión de la formación de autoanticuerpos también conduce a la realización de pruebas más precoces y menos selectivas de los pacientes sin síntomas de LES, puede servir para aumentar el número de pacientes preocupados y temerosos con un test positivo para anticuerpos antinucleares que esperan una enfermedad que quizás nunca se desarrolle.

Comentario (Dra. Papponetti).

Creo interesante transcribir las conclusiones de Arbuckle y colaboradores, del Arthritis and Immunology Program, Oklahoma Medical Research Foundation en el trabajo "Development of Autoantibodies before the Clinical Onset of Systemic Lupus Erythematosus"(2) quienes dicen:

"Nuestros resultados demuestran que el LES clínico es precedido por alteraciones autoinmunes complicadas que subyacen durante años antes del diagnóstico. Primero, aparecen los anticuerpos antinuclear, anti-Ro, anti-La y antifosfolipídicos, seguidos por la formación posterior de los anticuerpos antiDNA de doble hélice y más tarde por los anti-Sm y anti ribonucleoproteina nuclear. La cantidad de tipos de autoanticuerpos continúa en aumento hasta el momento del diagnóstico y la intervención terapéutica. Por lo tanto, el LES es la culminación de un conjunto de anormalidades autoinmunes que comienza en forma simple, quizás como eventos inmunológicos aislados, para luego difundirse y multiplicarse hasta que se manifiestan como una enfermedad clínica potencialmente destructiva."

Traducción y resumen objetivo y comentario: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. Docente Autorizada de la Universidad de Buenos Aires.