Diversos gérmenes pueden causar sepsis, entre ellos hongos, virus, micobacterias, pero el más frecuente es la asociación de bacterias aerobias o anaerobias (3). En los recién nacidos los microorganismos más habituales son Streptococo grupo B, Listeria, Enterococos, S. pneumoniae, H. influenzae, tipo b, S. aureus, N. meningitidis y gramnegativos (3.4.5). En niños mayores la mayor parte de casos se deben a bacteriemias por gérmenes gramnegativos que parten de focos que se encuentran en los sistemas genitourinario, gastrointestinal, biliar y respiratorio (3). Les siguen en frecuencia los gérmenes grampositivos y los hongos. Los aislamientos más frecuentes son H. influenzae, N. meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enteritidis, E. Coli, S.aureus. Es excepcional el Haemophilus influenzae en mayores de 5 años (5).
A nivel nosocomial antes de la era antibiótica la sepsis era producida por grampositivos, en la época actual son producidas principalmente por gramnegativos: E. Coli, Pseudomonas aeruginosa, los enterococos y S.aureus (3).
Puede ocurrir sepsis polimicrobiana en pacientes de alto riesgo, estando asociado con cateterización venosa central, trastornos gastrointestinales, neutropenia y enfermedades oncológicas. Causas menos frecuentes de sepsis son: bacterias anaerobias, Yersinia pestis, Salmonella typhi, Pseudomonas pseudomallei y Vibrio vulnificus (1).
Fisiopatología
La respuesta inflamatoria que se establece ante una noxa es una secuencia de señales intra y extracelulares en las cuales intervienen gran cantidad de mediadores. El organismo produce así un esfuerzo por defenderse tratando de limitar la infección mediante un proceso localizado, pero que al convertirse en un evento sistémico se torna peligroso debido a que el propio organismo no es capaz de controlar su propia respuesta fisiológica. Otros estados que producen destrucción tisular, tales como quemaduras o pancreatitis, también pueden provocar este tipo de respuesta inflamatoria a través de estímulos, mediadores y efectores. Esta puede ser inducida por la liberación de endotoxinas o sustancias comparables que no son otra cosa que componentes estructurales de los microorganismos o bien, cuerpos extraños y tejidos necróticos. Al entrar al torrente sanguíneo pueden activar directamente mediadores proteicos o estimular una serie de células, en especial fagocitarias y las del sistema endotelial, que sintetizan y liberan mediadores, los cuales estimulan otras células a que produzcan respuestas efectoras que pueden comportarse de dos maneras: a) llevan a cabo una acción terminal o b) liberan otro mediador que produzca nuevas señales a otras células. Los mediadores más importantes son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), interleuquinas 1,2 y 6 (IL-1, IL-2, IL-6) y el interferón gama (IFN-?) (figura 1).
La fisiopatología de la bacteriemia es muy variable y depende de varios factores entre los que toma relevancia el microorganismo, la naturaleza del estado inmunitario del huésped y enfermedad de base. Algunas bacterias encapsuladas como H. Influenzae tipo b, S. pneumoniae y N. Meningitidis pueden normalmente residir en nasofaringe y por razones no del todo claras acceder al torrente sanguíneo. Se piensa que en el caso del H. Influenzae entra a la circulación a través de los vasos faríngeos y en el caso de N. Meningitidis lo haría atravesando la capa epitelial. Los microorganismos entéricos gramnegativos se unen por receptores específicos a las superficies epiteliales, cualquier proceso que descubra estos sitios permite su colonización. Por motivos no esclarecidos estas bacterias superarían la barrera epitelial y causarían bacteriemia.
Las endotoxinas, el componente liposacárido (LPS) de la pared celular de los gérmenes gramnegativos, el ácido lipo-teicoico en los grampositivos, materiales de las paredes fúngicas, se unen a receptores de los macrófagos y provocan la activación y expresión de genes inflamatorios desencadenando mecanismos relacionados con la defensa del organismo. Esta respuesta incluye: (1) activación del complemento; (2) activación del factor de Hageman (XII); (3) liberación de hormonas corticotróficas y beta-endorfinas; (4) estimulación de neutrófilos, y (5) estimulación del sistema calicreina6 (cuadro 1). Algunas citoquinas como el TNF-a, IL-1, el IFN-? y diferentes factores estimulantes de colonias se producen en el curso de minutos a horas después del contacto de los antígenos y las células.
Cuadro 1. Representación esquemática de la sepsis.
Alvarez- Palaú. Infecciones en Pediatría; prevención, diagnóstico y tratamiento. 2 ed. McGraw-Hill. 1997; 38; 433-449.
De todas las citoquinas identificadas hasta el momento, el TNF-a sería el mediador más potente y uno de los más importantes en la cascada inflamatoria. Los niveles plasmáticos altos de TNF-a libre se asociaron con un aumento de los índices de morbilidad y mortalidad en la meningococcemia humana y en la bacteriemia por bacilos gramnegativos en humanos acompañada de shock (1,3). El TNF-a puede actuar directamente sobre los componentes celulares de la sangre y el epitelio vascular y aparentemente desencadenaría la liberación de prostaglandinas capaces de actuar como "segundos mensajeros". En estudios experimentales en ratones se demostró que estos no presentaban la respuesta esperada ante LPS si antes se les había inmunizado de manera pasiva contra el TNF-a. De igual manera se comprobó en ratones que se producía las típicas manifestaciones de la fase inicial del shock séptico luego de administrarle esta citoquina en cantidades iguales a las que se encuentran luego de la exposición LPS. Si bien esta citoquina no es la única presente en la sepsis, se vio que por sí sola puede desencadenar el espectro completo de cambios fisiológicos, humorales y tisulares característicos del shock séptico3. Otros estudios1 determinaron que si se utiliza sólo no es capaz de producir letalidad en ratones de experimentación, sin embargo con productos bacterianos o bacterias enteras induce necrosis hemorrágica de los tejidos y muerte de los animales inyectados. La combinación de TNF-a y IL-1 administradas en dosis que por si solas no son letales llevan rápidamente a la muerte, así mismo el TNF-a y el IFN-? administrados en forma conjunta aumentan la mortalidad.
Otra citoquina de gran relevancia él la IL-1 (cuadro 2). La mayor parte de las infecciones estimulan en las células fagocitarias la síntesis y liberación de IL-1, que actúa como cofactor en la activación de linfocitos, ya sea induciendo la síntesis de otras linfocinas o mediante la activación de las células T en reposo; además actúa como cofactor de los factores de crecimiento hematopoyético, liberación de ACTH, y activación de los procesos catabólicos y de resistencia no específica. Pocas horas después de instaurarse un proceso infeccioso, se detectan concentraciones aumentadas de IL-1. Este se comporta como el mediador primario en la respuesta de fase aguda. Induce fiebre, síntesis hepática de proteínas de fase aguda, liberación de neutrófilos, ACTH, cortisol e insulina. Además tiene efectos en las células endoteliales, induce estados procoagulantes, adherencia de leucocitos, liberación de prostaglandinas e hipotensión (3). A su vez incrementa la concentración plasmática de moléculas como factor activador de plaquetas (PAF), prostaglandinas y óxido nítrico, produciendo alteraciones hemodinámicas como disminución de la presión arterial media, reducción de la resistencia vascular periférica, descenso de la presión venosa central, aumento de gasto cardíaco y frecuencia cardiaca. Hay también leucopenia, trombocitopenia y cambios histológicos de edema pulmonar severo y hemorragia.
La IL-1 y el TNF-a a pesar de sus diferencias estructurales inducen el mismo espectro de cambios agudos. En al actualidad se piensa que actúan en forma sinérgica en una gran variedad de respuestas biológicas como la necrosis de tumores, la reacción de Schwartzman1, hipotensión y reacciones inflamatorias.
Otras citocinas que se producen en un proceso infeccioso son la IL-6 y la IL-8 (cuadro 2). La IL-6 es un pirógeno endógeno leve pero relativamente atóxico per se, podría intervenir en la regulación en menos de la producción de TNF-a. La IL-8 es un factor quimiotáctico y activador de neutrófilos. La IL-10 actúa sobre los macrófagos a fin de regular en menos la liberación de TNF-a.
Los efectos de las citoquinas son pleomórficos y a veces paradójicos. En dosis bajas las citoquinas de tipo TNF-a y IL-1 contribuyen a la defensa del huésped activando el sistema inmunitario y la modulación de los procesos metabólicos, pero en dosis mayores estas sustancias aparentemente son letales. La liberación de citoquinas propiamente dicha no es el mecanismo final que conduce al desarrollo de lesiones en el huésped. Se observó que el TNF-a, IFN-? y la IL-1 pueden inducir la expresión de enzimas como óxido nítrico, tromboxano, leucotrienos, PAF, prostaglandinas y complemento en muchos tejidos y células(1,7). El TNF-a y la IL-1, así como la endotoxina, pueden causar la liberación del factor tisular por las células endoteliales, produciendo depósito de fibrina y coagulación intravascular diseminada (DIC) (7).
Los mediadores primarios y secundarios causan activación de la cascada de coagulación, el complemento y la producción de leucotrienos y prostaglandinas. El efecto acumulativo de esta cascada en un estado de disbalance, con predominio de la inflamación sobre los mecanismos antinflamatorios, y coagulación sobre la fibrinolisis. Como consecuencia se produce trombosis microvascular, la hipoperfusión, isquemia y el daño tisular, pudiendo llegar al shock, falla multiorgánica y muerte.
Fig 1. La interacción con un antígeno desencadena una cascada inflamatoria de citoquinas, entre ellas dos péptidos pirógenos potentes capaces de inducir hipotensión y shock: el TNF-a y la IL-1. Otros péptidos con efectos proinflamatorios son: IL-2, IL-6, IL-8 y el IFN-?. La actividad estimulante de colonias hematopoyéticas es ejercida por la IL-3, el factor estimulante de colonias (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). La IL-4 y la IL-10 ejercen efectos reguladores en menos sobre la inflamación, mientras la IL-12 activa las células natural killer (NK)
Mandell-Bennett-Dohn, Enfermedades infecciosas, principios y práctica. 4 ed. Panamericana. 1994; I (56); 762-777.
Todos estos mediadores que intervienen en la patogenia de la sepsis dan lugar, a nivel orgánico, a una serie de respuestas que redundan en el desarrollo de efectos dañinos y que se pueden dividir en tres grupos: (1) lesión endotelial; (2) respuesta metabólica; (3) alteraciones hemodinámicas.