En un paper titulado "Structural Basis for Gluten Intolerance in Celiac Disease" publicado en Science Shan y col. indican que han identificado el péptido de la gliadina principal responsable para la activación anormal del sistema inmunológico intestinal en la enfermedad celíaca (EC). También muestran que endopéptidos bacterianos PEP (prolyl-endopeptidase) son capaces de adherirse y dejar fuera de funcionamiento a este péptido. Este estudio plantea la pregunta si la enfermedad celíaca podría tratarse usando esta enzima bacteriana como un adjuvante de las enzimas digestivas luminales y del borde en cepillo.
 
Un péptido de 33 aminoácidos derivado de la gliadina es resistente a la degradación por las enzimas digestivas y peptidasas del lumen y del borde en cepillo. Este péptido estimula también eficazmente la proliferación de células de T CD4+ intestinales, después del tratamiento con  transglutaminasa, en los pacientes Celíacos. Sin embargo para alcanzar el antígeno que presenta las células presentes en la lámina propia, y para estar disponible para la presentación a las células T intestinales, este péptido tiene que cruzar el epitelio intestinal. Una difusión paracelular es improbable según su tamaño, incluso por el epitelio resquebrajado de pacientes celíacos. La degradación de los 33 aminoácidos de este péptido durante el transporte transepitelial que se observa para otros péptidos ricos en prolina no puede excluirse, en tanto que las células epiteliales expresan una prolyl endopeptidasa.
   
La EC se caracteriza por la atrofia de las vellosidades intestinales y malabsorción. La enfermedad es dependiente en la ingestión de prolaminas derivadas del trigo, cebada, o proteínas del centeno que se caracterizan por su alto volumen en glutamina (35%) y prolina (20%). El trabajo por Sollid y Konig sugiere que la toxicidad de prolaminas en los pacientes con EC sea un resultado de su habilidad de activar las células de T en los pacientes genéticamente susceptibles con HLA-DQ2 y haplotipos de DQ8. Esta hipótesis es atractiva porque incluye los papeles para un antígeno medioambiental, factores de riesgo genéticamente conocido y la enzima transglutaminasea2 (TG2).

Específicamente, las células T CD4+ de la lámina propia proliferan en respuesta a peptidos de gliadina presentados a través de HLA DQ2/8. Las gliadinas son los substratos exógenos excelentes para la TG2, una enzima normalmente involucrada en la reparación del tejido. Con pH ácido, esta enzima adquiere la capacidad de deamidación y puede selectivamente convertir residuos de glutamina de la gliadina en ácido glutámico. Este proceso crea cargas eléctricas negativas en péptidos de gliadina, favoreciendo su fijación en antígeno HLA DQ2/8que presenta las células, y de tal manera la activación de células T. Los resultados de Shan et al. agregan este esquema fisiopatogénico subrayando la resistencia particular de immunoestimulación de péptidos de gliadina por enzimas del borde en cepillo, una propiedad que puede favorecer su acceso a la mucosa intestinal.

La susceptibilidad hacia la hidrolisis de dos inmunodominantes péptidos derivados de  alfa2 y alfa9 gliadinas (12 y 14 aminoácidos) se analiza en un primer informe, usando las membranas del borde en cepillo (BC) de ratas. Su resistencia alta a la hidrolisis por las enzimas del BC contrasta con su degradación rápida en presencia de una prolyl endopeptidasa bacteriana (PEP), subrayando el papel de los residuos de prolina en la resistencia de peptidos de gliadina a la degradación por peptidasas de BC. En el segundo informe publicado Science la digestión de alfa 2-gliadina por las enzimas gástricas y pancreáticas recombinantes permite identificar un 33 aminoácido péptido de gliadina que se resiste a la degradación.

Estos resultados interesantes plantean varias preguntas. Los autores sugieren que ellos han identificado la base estructural de la enfermedad celíaca. Sin embargo, considerando que el papel mayor de péptidos inmunodominantes en la EC es obvio, su efecto tóxico en la mucosa intestinal permanece incierto y no puede totalmente explique el mecanismo de la enfermedad. De hecho, se han mostrado péptidos de la gliadina tóxicos como péptido 31-49 para ejercer un efecto tóxico tanto in vitro como in vivo, pero ellos no inducen la proliferación celular T. 
 
La propuesta de Shan y col. de tratamiento de la enfermedad celíaca con PEP bacteriano oralmente administrado cuenta principalmente en el hallazgo de la hidrolisis de péptidos de gliadina por las enzimas luminales y del borde en cepillo. Sin embargo, todavía es posible que el péptido de la gliadina realmente se degradara durante el transporte transepitelial. Esta posibilidad no fue probada por los autores.

Recientes estudios que usan biopsias intestinales de pacientes celiaco han mostrado que el alfa 2-gliadina del inmunodominant peptido 57-68 casi es totalmente degradado (> 95%) durante el transporte transepitelial, considerando que es resistente a la degradación por las enzimas del BC en los pacientes celíacos (M. el Heyman et al). Esto sugiere fuertemente que las enzimas lisosomales de células epiteliales puedan ser suficientes para degradar el péptido de la gliadina inmunodominante, incluso los 33 aminoácidos. La resistencia a la hidrolisis luminal de los 33-aminoácidos gliadina probablemente es un factor importante a ser tenido en cuenta en la fisiopatología de la enfermedad celíaca.

Artículo comentado por el Dr. Edgardo Checcacci, editor responsable de IntraMed en la especialidad de Pediatría.