El organismo metaboliza las drogas esencialmente para transformarlas en productos más hidrosolubles que puedan ser fácilmente eliminados por bilis o por orina. Una de las formas de metabolismo es la alteración de grupos funcionales en la molécula (por ejemplo, oxidación) mediante las enzimas del sistema citocromo P450. Aunque dichas enzimas predominan en el hígado, también se las encuentra en intestino, pulmones y otros órganos.
El sistema citocromo P450 se designa con las letras CYP seguidas de un número arábigo, una letra y otro número arábigo. Cada una de ellas se considera una isoforma ya que es codificada por un gen diferente. Sin embargo, la similitud estructural no puede utilizarse para predicir cuál isoforma participa en el metabolismo de una droga en particular. Las interacciones farmacológicas relacionadas con el sistema citocromo obedecen a inhibición o a inducción enzimática.
El primer proceso habitualmente involucra la competencia con otra droga por el sitio de unión a la enzima. El inicio y el fin de la inhibición correlacionan con la vida media de las drogas involucradas. En cambio, cuando una droga estimula la síntesis de una enzima, su capacidad metabólica aumenta. Es difícil predecir el curso de la inducción enzimática en el
tiempo por los múltiples factores que participan.
Isoformas de la citocromo P450
CYP2D6
Esta enzima tiene importante polimorfismo genético por lo que la expresión o la actividad difieren considerablemente de un sujeto a otro. Se estima que aproximadamente el 7% al 10% de los individuos de raza blanca son "metabolizadores pobres" (MP) de fármacos cuyo metabolismo depende de la CYP2D6. Los sujetos con actividad enzimática normal se denominan "metabolizadores extensos" (ME). Los sujetos asiáticos y negros son con menor frecuencia MP en comparación con los blancos.
Los MP están expuestos a la acumulación del fármaco y a mayor toxicidad. Por ejemplo, los pacientes MP medicados con fármacos psiquiátricos tienen riesgo de presentar hipotensión postural y efectos antipsicóticos porque muchos de estos fármacos se metabolizan por dicha vía. Un estudio realizado en 45 enfermos de edad avanzada (5 de los cuales eran MP) tratados con perfenazina mostró que los MP presentaban cinco veces más riesgo de efectos adversos en comparación con los ME.
En forma opuesta, cuando la formación de un metabolito activo es crucial para que se logre el efecto del fármaco, los MP tienen menor respuesta respecto de los ME. La codeína es transformada en morfina por la CYP2D6 y este pasaje es responsable, en parte, del efecto analgésico. Así, los MP responden menos al tratamiento con codeína.
Muchos antidepresivos son metabolizados por la CYP2D6 pero otras isoformas también pueden participar en el metabolismo. La cimetidina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y algunos antidepresivos tricíclicos son ejemplos de drogas que inhiben la CYP2D6. La paroxetina parece ser uno de los fármacos antidepresivos con mayor capacidad inhibitoria, seguida por fluoxetina, norfluoxetina, sertralina y desmetilsertralina, fluvoxamina, nefazodona, venlafaxina, clomipramina y amitriptilina. Sin embargo, señalan los autores, esta escala de inhibición se estableció por medio de estudios in vitro y la selección de un determinado fármaco debe basarse en otros factores y no en su capacidad de inhibir el sistema citocromo.
Si bien es considera que la sertralina inhibe en menor medida la CYP2D6 respecto de otros ISRS, puede haber inhibición considerable cuando se utilizan dosis por encima de los 50 mg. El significado clínico de la inhibición de los antidepresivos tricíclicos por los ISRS o por cimetidina depende de la actividad enzimática, variable de un individuo a otro.