La regulación cardiovascular, señalan los autores, involucra factores estructurales, humorales y neuronales, incluyendo los sistemas nerviosos simpático y parasimpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). El endotelio es una fuente de mediadores paracrinos tales como el óxido nítrico (ON), factor hiperpolarizante derivado de endotelio y la endotelina.  El sistema nervioso simpático estimula la secreción de renina y angiotensina II (AngII), que incrementan la actividad simpática y la producción de endotelina y vasopresina. El sistema de péptidos natriuréticos, que incluye a los péptidos natriuréticos auricular (PNA), cerebral (PNC) y de tipo C endotelial (PNE), contrarresta los efectos del SRAA y la endotelina.

Efectos vasculares de los inhibidores de la ECA

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) se localiza principalmente en células endoteliales, donde transforma la AngI en AngII y degrada bradiquinina, un potente estimulante de las vías de la L-arginina y la ciclooxigenasa.  Los efectos antihipertensivos y cardioprotectores de los inhibidores de la ECA han sido explicados en parte por la menor degradación de quininas, lo cual lleva a una mayor síntesis endotelial de ON. Aunque la ECA es la principal enzima en el metabolismo de la bradiquinina hay otras enzimas involucradas; entre ellas, carboxipeptidasas, endopeptidasas neutras y aminopeptidasa P.

La ECA constituye también una vía central de degradación de uno de los metabolitos de la bradiquinina (des-arg9-bradiquinina), el cual puede tener los mismos efectos que la molécula madre en situaciones en las que se expresa su receptor específico (inflamación).

Efectos clínicos de los inhibidores de la ECA

Los inhibidores de la ECA promueven la natriuresis y reducen la resistencia vascular sistémica sin aumentar la frecuencia cardíaca, señalan los autores. Varios estudios aleatorizados de gran envergadura han demostrado los efectos favorables de estos fármacos en la hipertensión, el posinfarto y la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

A pesar de la eficacia clínica de estas drogas, muchos pacientes hipertensos no alcanzan un control adecuado y requieren el tratamiento combinado con diuréticos, á-bloqueantes o antagonistas del calcio. Además, la morbilidad sigue siendo elevada en los pacientes con ICC tratados con inhibidores de la ECA. Estos inconvenientes ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar drogas que actúen sobre sistemas neurohormonales diferentes al SRAA.

Péptidos natriuréticos

La infusión de PNA, indican los autores, reduce la presión sanguínea e incrementa la diuresis, la excreción urinaria de sodio y los niveles de GMP cíclico, e inhibe la secreción de renina y aldosterona. Además, el PNA inhibe la producción de endotelina, la proliferación de células del músculo liso vascular y la hipertrofia miocárdica, tiene efecto simpaticolítico y es un inhibidor endógeno del SRAA.  Un evento central del remodelado ventricular secundario a la insuficiencia cardíaca o la hipertrofia ventricular izquierda es el aumento en los niveles plasmáticos de PNA y PNC. Los 3 péptidos natriuréticos son rápidamente metabolizados e inactivados por las endopeptidasas neutras y el receptor depurador de la superficie celular.

La corta vida media de estos péptidos y que este tipo de molécula sea de dificultosa administración limitan la aplicación exógena de los mismos como estrategia terapéutica. Por lo tanto, la inhibición farmacológica de su metabolismo parece ser una alternativa apropiada.

Endopeptidasas neutras

La endopeptidasa neutra (EPN) es una metalopeptidasa endotelial ligada a membrana que posee zinc en el sitio activo. La EPN está ampliamente distribuida en células endoteliales, del músculo liso, epiteliales renales, miocitos cardíacos y fibroblastos. La enzima cataliza la degradación de los péptidos vasodilatadores (PNA, PNC, PNE, sustancia P, bradiquinina, adrenomedulina) y los péptidos vasoconstrictores (endotelina 1 y AngII). Además, la EPN se halla involucrada en la conversión enzimática del precursor de endotelina a su forma activa (endotelina 1).

Por lo tanto, el balance de efectos de la inhibición de la EPN sobre el tono vascular depender  del predominio en los sustratos degradados de los vasodilatadores o los vasoconstrictores. En la circulación en el antebrazo humano, por ejemplo, algunos inhibidores de la EPN producen más vasoconstricción que vasodilatación.  Esto explica por qué los inhibidores de EPN -como candoxatril, tiorfán y fosforamidón- incrementan los niveles circulantes de PNA en el hombre e inducen natriuresis sin reducir, o inclusive aumentando, la presión sanguínea de las personas normotensas.

En la hipertensión esencial, ciertos inhibidores de EPN reducen la presión sanguínea. El tratamiento prolongado con estos fármacos incrementa los efectos del PNA y reduce la presión sanguínea en la hipertensión. Sin embargo, el efecto antihipertensivo puede ser contrarrestado por un aumento en la actividad del SRAA y del sistema nervioso simpático, por la regulación negativa de los receptores de PNA, o por la suma de ambos efectos. En la mayoría de los tejidos la EPN lleva a cabo sólo una pequeña porción del metabolismo de las quininas, mientras que en el tejido cardíaco produce casi la mitad de dicho metabolismo. Sin embargo, cuando la ECA se halla inhibida la EPN se convierte en la principal vía de metabolización de la bradiquinina. En la hipertensión, el inhibidor selectivo candoxatril produce sólo una reducción mínima de la presión sanguínea; pero su combinación con inhibidores de la ECA genera una notable disminución de la presión.