Rol de la resistencia Insulínica
No está del todo claro el rol que juega la insulinorresistencia en la patogénesis del SOP.7 Algunos investigadores comparten la hipótesis de que el aumento en la frecuencia de los pulsos de la hormona liberadora de gonadotrofinas es causal y que la obesidad y la insulinorresistencia agravan esta situación por el aumento en la secreción de andrógenos. Otros investigadores consideran que la IR es el factor etiológico primario. Otra hipótesis es que el defecto primario es la hipersecreción de andrógenos. Posiblemente, el SOP puede ser el resultado de cualquiera de estos mecanismos. La mejor manera de evaluar la hipótesis de que la IR es la causa del SOP es reduciendo los niveles de insulina y controlando la respuesta a esta intervención.
Desde los trabajos de Khan y Burghen se ha asociado a la resistencia insulínica y a la hiperinsulinemia con la acantosis nigricans y el hiperandrogenismo. El tejido graso acumulado en la pared abdominal y las vísceras mesentéricas (obesidad andrógina) tiene características particulares como ser la mayor sensibilidad a las catecolaminas, la menor sensibilidad a la insulina y una mayor actividad metabólica. El exceso de este tejido graso, reflejado en un aumento del índice de masa corporal (BMI, peso (kg)/altura2 (m2)) por encima de 25, se relaciona en forma directa con un estado de resistencia insulínica periférica e hiperinsulinemia.
El poder inhibitorio de la insulina en la síntesis de la SHBG produce un aumento en la testosterona libre. A su vez, el exceso de insulina tiene impacto directo a nivel ovárico, ya que se ha reportado la presencia de receptores a la insulina y a través de los receptores del factor de crecimiento de insulina tipo I (IGF-I) cuya morfología resulta ser similar al de la insulina.
El IGF-I tiene una función reguladora en la foliculogénesis, en la replicación de las células de la granulosa y en la diferenciación y la esteroideogénesis. Hay un aumento en los niveles de IGF-I lo que aumenta la resistencia a la insulina y lleva a altos niveles de insulina (hiperinsulinemia). Esto produce una dislipidemia y altos niveles del inhibidor del activador del plasminógeno (plasminogen activator inhibitor PAI-1) en pacientes con SOP. El aumento del PAI-1 constituye un factor de riesgo para la trombosis intravascular.
Los receptores de IGF-I más allá de tener una alta afinidad por la IGF-I tienen afinidad por la IGF-II y como ya se vio, por la insulina. Finalmente, la insulina tiene capacidad de inhibir la producción hepática de IGFBP-1, proteína ligadora del IGF-I con el consecuente aumento de los niveles de IFG-I libre.
Por lo tanto, la hiperinsulinemia tienen un mecanismo directo a nivel ovárico vía receptores del IGF-I o receptores propios, sobre la síntesis de andrógenos provenientes de la célula de la teca y un mecanismo indirecto a través de la inhibición de la síntesis proteica a nivel hepática de la SHBG o el IGFBP-1.
Un BMI > 25, que implica obesidad, se asocia con hiperinsulinemia, pero hasta un 20% de las resistencias insulínicas pueden verse sin obesidad. Se ha visto que la obesidad empeora la resistencia a la insulina pero no la produce. La obesidad y la resistencia insulínica se relacionan muy estrechamente con una incidencia familiar de transmisión autosómica dominante. El defecto se encontraría a nivel postreceptor, en la señal de transducción entre el receptor-kinasa y el transportador-glucosa. Se produce una alteración en la fosforilación de la serina lo que impide el transporte de la glucosa dentro de la célula.
El aumento de la insulina y del IGF 1 coactúan con la LH para incrementar la producción ovárica de andrógenos. Por otro lado, aumenta la actividad de la citocromo P450 cl7 alfa que junto con el incremento de LH estimulan la producción de andrógenos a nivel de la teca. La enzima citrocomo P450 17alfa actúa en la biosíntesis de andrógenos, catalizando la actividad de la 17 alfa hidroxilasa y de la 17-20 liasa. En el SOP se encontraría alterada, generando un aumento de los sustratos como la 17 alfa hidroxiprogesterona y la androstenediona.
Los IGF I y II actúan en las células ováricas normales induciendo la formación de esteroides, aumentando la síntesis de receptores hormonales para la LH y la síntesis de AMPc. Se consideran factores de progresión en el ciclo mitótico. La IGF I se expresa en las células de la teca y en los ovocitos de los folículos en fase de crecimiento, mientras que la IGF II se expresa en las células de la granulosa. Estos dos péptidos actúan en forma paracrina y autocrina en ambos compartimentos celulares. Los IGF pueden interactuar con tres receptores diferentes: el receptor para IGF I, el de IGF II y el receptor para la insulina. Estos son muy similares entre sí y permiten a los IGF actuar como la insulina.
En el SOP, se cree que la alta oferta de insulina que no puede acceder a su receptor, lo haría a través del IGF I, induciendo la formación de andrógenos. La FSH y el estradiol estimularían al receptor de IGF I. Las pacientes obesas con SOP presentan habitualmente insulinorresistencia e hiperinsulinemia, así como un aumento del IGF folicular, que perpetúa al hiperandrogenismo. Se estima que entre el 20 y 50 % de las mujeres con SOP presentan insulinorresistencia. El porcentaje es mayor al aumentar los niveles de testosterona plasmática y con el incremento del índice de masa corporal.
Rol de la leptina
A pesar de la evidencia de que la leptina podría regular la secreción de gonadotrofinas, no se ha podido establecer aún el rol de la misma en la fisiopatología del SOP.16,17 Los niveles de leptina en las pacientes con SOP no difieren de los niveles en las mujeres del mismo peso y edad. Las concentraciones de leptina tienen una correlación positiva con el índice de masa corporal independientemente de si la paciente presenta un SOP o no.18 Además, se observó que el tratamiento con antiandrógenos, estrógenos o metformina no modificó los niveles séricos de leptina. Sólo un trabajo mostró una leve variación en los valores luego del uso de metformina por un corto período de tiempo.
A pesar de tener los mismos valores de leptina en el líquido folicular y en plasma, una mayor actividad de la leptina unida en el folículo preovulatorio puede resultar en menores niveles de leptina libre en el líquido folicular. Las mujeres normales y aquellas con SOP que lograron embarazarse en los primeros tres ciclos de fertilización asistida tuvieron niveles de leptina significativamente menores en el líquido folicular comparado con aquellas que no lograron una gestación. Estos hallazgos aportan evidencia a la teoría de que altos niveles de leptina podrían alterar la función reproductiva.
En síntesis, en el SOP los folículos se mantienen pequeños y se acumulan en la región subcortical. La insulina circulante y los valores de IGF foliculares están aumentados, incrementando la producción de andrógenos, posiblemente mediante un aumento de la actividad de la enzima citocromo P450. La testosterona estimula su aromatización en la granulosa pero la IGF y la inhibina se encuentran muy aumentadas, contrarrestando la acción anterior. La FSH se encuentra relativamente baja como resultado del estímulo excesivo de la GnRH y del feedback negativo del estradiol, la testosterona y la inhibina.
La morfología ovárica del SOP se caracteriza por folículos de diámetros que no superan los 8 a 10 mm pero con intensa actividad esteroideogénica. La P450 aromatasa caracteriza al folículo ovulatorio que expresa los receptores para estrógenos. Los folículos tienen similares cantidades de estrógenos pero no expresan actividad de P450 aromatasa o los receptores de estrógenos. El fluido folicular tiene un rol importante en la respuesta hormonal y en la regulación de la proliferación de las células de la granulosa. Se ha comprobado que el fluido folicular proveniente de ovarios poliquísticos tiene un menor poder sobre la proliferación celular. Este efecto estaría probablemente mediado por la presencia o ausencia de moduladores de acción local.