El Dr. Eric Topol se refirió a los nuevos avances en biología molecular que permitirán mejorar el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA). La mayor eficacia de las estrategias terapéuticas nuevas y el conocimiento más profundo de los procesos fisiopatológicos han generado cambios rápidos en el tratamiento de los pacientes con SCA.
La biología molecular y la genética han permitido entender la resistencia a la aspirina e identificar los distintos receptores plaquetarios que no sólo tienen actividad antiinflamatoria y antitrombótica sino que además explicarían el éxito de la terapia antiplaquetaria combinada en los SCA.
Factores locales y generales contribuyen a que se desencadene un SCA. Gracias a los avances en el conocimiento genómico, se han identificado distintos polimorfismos genéticos en diversos receptores plaquetarios, en proteínas de la matriz extracelular, en enzimas presentes en la íntima arterial, etc.
Las plaquetas desempeñan un papel muy importante en la hemostasia primaria, por su adhesión y agregación y la formación posterior del trombo en el lugar del daño vascular. Cuando aumenta la fuerza de cizallamiento, la formación del trombo plaquetario depende de la interacción entre el factor von Willebrand y la glucoproteína Ib. Esta interacción activa las plaquetas y genera cambios en la conformación de la integrina, la cual se une al fibrinógeno con formación de enlaces interplaquetarios.
En la última década han surgido diversos fármacos que actúan sobre los receptores plaquetarios; entre ellos los inhibidores de los receptores de la glucoproteína IIIb/IIa (GP IIb/IIIa) que están utilizándose en los procedimientos endoluminales y los síndromes coronarios agudos. También surgieron los agentes antitrombóticos, como ticlopidina y clopidogrel, que inhiben los receptores de adenosindifosfato (ADP) de la membrana plaquetaria y la expresión de los receptores de GP IIb/IIIa. El primero de ellos se usa menos luego de que se detectaron algunos casos de púrpura trombocitopénica idiopática.
Los nuevos conocimientos de las funciones de las plaquetas
El Dr. Topol subrayó que antes se concebía a las plaquetas sólo como agentes exclusivos de la coagulación. Actualmente se sabe que, además de intervenir en la hemostasia, contienen en el citosol gránulos alfa que son importantes mediadores inflamatorios.
Recientemente se ha comprobado que las plaquetas pueden expresar CD154, ligando de CD40, que es la molécula que regula la expresión del gen del factor tisular en los macrófagos y las células musculares lisas. Otro de los mediadores inflamatorios producidos por las plaquetas es trombospondina, de la que se han detectado varios polimorfismos de nucleótidos aislados relacionados con la enfermedad coronaria y el infarto agudo de miocardio (IAM) prematuros.
Existe una relación entre CD40 en la superficie plaquetaria e inflamación. El CD40 plaquetario estimularía la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales, como selectina, ICAM-1 (moléculas de adhesión intercelular), VCAM-1 (moléculas de adhesión vascular) que inician y desarrollan el proceso aterosclerótico, reclutando monocitos y linfocitos T en las placas ateromatosas y estimulando la producción de proteinaglicanos por las células musculares lisas vasculares. Los proteinaglicanos se unen a las lipoproteínas, las retienen y facilitan su oxidación, promoviendo una reacción inflamatoria en los sitios donde se forma la lesión ateromatosa (9-11). El CD40 plaquetario también se relaciona con el estado pretrombótico y la trombosis.
Las plaquetas tienen dos receptores principales de ADP. El P2Y inicia los cambios en la conformación plaquetaria e induce la agregación dependiente de ADP al movilizar los depósitos de calcio. El P2Y inhibe la adenilciclasa y es esencial para la respuesta de agregación total.
Recientemente, se clonó el receptor P2Y, que parece ser el sitio de acción de la ticlopidina, el clopidogrel y los análogos AR-C. Los individuos con alteraciones en la codificación genética para este receptor presentan trastornos de la coagulación. Como la agregación plaquetaria depende del ADP, las alteraciones en el receptor P2Y disminuyen la adhesión primaria al colágeno, haciendo que se forme un trombo más pequeño. Drogas como el clopidogrel inhiben este receptor e impiden el crecimiento del trombo.
Las plaquetas interactúan con el fibrinógeno por la activación del receptor alfa IIb beta 3, que a su vez depende del receptor P2Yde ADP. Las plaquetas necesitan estar preactivadas para adherirse al fibrinógeno inmovilizado. Por tanto, la interacción de ADP con los receptores P2Y y P2Y es un requisito para la adhesión plaquetaria.
A su vez, en las plaquetas activadas aumenta la expresión del sistema CD40 y de selectina P, pero el sistema CD40 y su ligando CD154 se encuentran no sólo en los gránulos alfa, sino también en el citosol y tienen patrón de activación plaquetaria diferente, sobre el que también actúa el clopidogrel. En el futuro se podrá actuar sobre los dos subtipos de receptores de ADP, comentó el Dr. Topol, y se obtendrá así un mejor efecto antiplaquetario. Existen conexiones importantes entre los receptores plaquetarios de ADP y los de GP IIb/IIIa. De hecho, la interacción del ADP con sus receptores induce la expresión de las GP de membrana plaquetaria y los receptores para trombina.