En los últimos años han aparecido nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes, como la acarbosa, el miglitol, la pioglitazona y la rosiglitazona. Por otra parte, los resultados de estudios clínicos recientes han originado modificaciones del tratamiento, entre ellas la prescripción de metformina a muchos pacientes que no la recibían antes.
Las tiazolidindionas son un nuevo grupo de hipoglucemiantes orales con un mecanismo de acción parecido al de las biguanidas. Disminuyen la neoglucogénesis hepática y aumentan la sensibilidad del músculo y del ejido adiposo a la insulina, pero, al contrario de las sulfonilureas, no aumentan la secreción de insulina. La primera tiazolidindiona, la troglitazona, fue retirada del mercado poco después de su comercialización debido a casos graves de hepatotoxicidad. Recientemente, la EMEA ha autorizado otras dos tiazolidindionas, la pioglitazona y la rosiglitazona, para el tratamiento de pacientes que no se normalicen con monoterapia. Está aprobado su uso combinado con metformina en pacientes obesos, o con una sulfonilurea en casos de intolerancia o contraindicación de la metformina.
El efecto indeseado más frecuente de las tiazolidindionas es la disminución de la hemoglobinemia y del hematocrito, que parece deberse al aumento del volumen plasmático y no suele producir síntomas de anemia. La notificación de varios casos de descompensación de la insuficiencia cardíaca con la troglitazona, la rosiglitazona y la pioglitazona es uno de los motivos de que las tiazolidindionas estén contraindicadas en pacientes con insuficiencia cardíaca y de que se recomiende una rigurosa vigilancia de los pacientes con reservas cardíacas disminuidas.
Por otro lado, las tiazolidindionas alteran el metabolismo lipídico porque aumentan la degradación de los triglicéridos. La rosiglitazona aumenta las concentraciones de colesterol total y de las lipoproteínas de baja y alta densidad (LDL y HDL) en un 10 a 20%, pero el cociente entre el colesterol total y el colesterol de las HDL no se modifica o solo disminuye ligeramente; los cambios de los triglicéridos plasmáticos son muy variables. Con la pioglitazona se han observado menores aumentos del colesterol de las LDL y disminuciones de los triglicéridos. Son necesarios nuevos estudios a largo plazo para determinar si estos cambios del perfil lipídico tienen repercusiones sobre la morbimortalidad cardiovascular.
Aunque inicialmente se consideró que la hepatotoxicidad no era un efecto de clase, la pioglitazona y la rosiglitazona tienen una estructura muy similar a la troglitazona y, de hecho, ya se han descrito casos de aumento moderado de las transaminasas y algún caso de insuficiencia hepática con la rosiglitazona. Por lo tanto, se recomienda determinar la alanina-aminotransferasa (ALT) antes de iniciar el tratamiento con estos fármacos y vigilar al paciente cada 2 meses durante el primer año de tratamiento. En caso de ictericia o aumento de la ALT a más de tres veces su valor normal se debe retirar el fármaco.
Los resultados de un estudio clínico (United Kingdom Prospective Diabetes Study) revelaron que el tratamiento con metformina proporciona una reducción significativa de las complicaciones microvasculares y de la mortalidad global en pacientes obesos. Esto ha producido un aumento del número de pacientes tratados con este fármaco y, por consiguiente, de la posibilidad de observar efectos adversos. Estos son potencialmente graves, pero prevenibles, siempre que se tomen ciertas precauciones.
La metformina, como las demás biguanidas, disminuye la neoglucogénesis hepática y aumenta la sensibilidad del tejido muscular a la insulina. Las reacciones adversas más frecuentes son de carácter digestivo (dispepsia y diarrea). Además puede interferir con la absorción de la vitamina B12, pero este efecto raramente tiene repercusiones clínicas. El efecto más grave, que ha limitado su uso, es la acidosis metabólica, cuya letalidad puede llegar al 50%. Afortunadamente se trata de un efecto raro (5 a 9 casos/100 000 pacientes-año), sobre todo en ausencia de factores desencadenantes o contribuyentes. La insuficiencia renal, las situaciones agudas de hipoperfusión, la hipoxemia y las alteraciones graves de la función hepática favorecen la aparición de acidosis láctica por biguanidas y contraindican formalmente su empleo.
Con respecto a la insuficiencia renal, que tiene una elevada prevalencia en pacientes diabéticos, la metformina está contraindicada cuando el aclaramiento de creatinina es < 70,2 mL/min. En pacientes con masa muscular reducida, como los ancianos, la concentración plasmática de creatinina puede subestimar la filtración glomerular, por lo que es necesario determinar el aclaramiento de creatinina. La metformina también está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca, en los que es de suponer que hay una disminución de la perfusión renal.