Los mecanismos que explican la disfunción progresiva del miocardio en la IC no son totalmente conocidos; sin embargo algunas evidencias experimentales recientes sugieren que las citoquinas y en particular el factor de necrosis tumoral(TNF) pueden jugar un papel importante en la progresión de la enfermedad.
El TNF es una citoquina proinflamatoria producida por el corazón bajo ciertas formas de estrés y ejerce efectos inotrópicos negativos in vitro e in vivo. Los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada tienen elevados niveles circulantes de TNF pero lo que es más importante, el TNF puede producir remodelado ventricular, edema pulmonar y miocardiopatía en el hombre. Por lo tanto se ha sugerido que el TNFpuede jugar un papel importante en la fisiopatología de la IC.
El TNF es un polipéptido trimérico de 17 KDa producido sobre todo por los monocitos y los macrófagos pero también por otro tipo de células, entre ellas los fibroblastos. Actúa como mediador en la respuesta sistémica a la sepsis y la agresión. De tal manera que la activación del TNF en la IC puede asociarse con efectos benéficos o perjudiciales. Entre estos últimos, estudios recientes han demostrado que el TNF puede: 1) promover el remodelado ventricular izquierdo; 2) inducir disfunción contráctil (efecto inotrópico negativo); 3) desacoplar los receptores miocárdicos -adrenérgicos.
El TNF posee la capacidad de estimular la muerte celular programada o apoptosis después de la interacción con receptores de membrana.
El TNF se encuentra presente en una forma secretoria (tipo I) y en una forma transmembrana (tipo II), la cual ejerce una función biológicamente activa sobre ambos tipos de receptores. El TNF posee la capacidad de actuar con suma rapidez (hasta el punto de ser letal) o muy lentamente, de manera que puede generar nuevas estructuras especializadas, altamente diferenciadas y bien organizadas tales como granulomas inmunes o áreas de infiltración linfocítica. Por lo tanto el TNF puede ser letal o protector para el huésped, y este efecto probablemente dependa de la temporización, el grado de liberación y la estabilidad en la circulación.
Receptores:
El amplio espectro de actividad del TNF se explica por la presencia de receptores (TNF- Rs) en casi todos los tipos de células nucleadas. En el ser humano y en el ratón se identificaron 2 tipos distintos de TNF-Rs que fueron clonados molecularmente: el TNF-R55 (o TNF-R1) y el TNF-R75 (oTNF-R2). Ambos receptores están presentes en igual proporción en el miocardio normal. El TNF se une con similar afinidad con ambos receptores pero los efectos inotrópicos negativos del TNF están mediados por su interacción con el TNF-R1 y no con el TNF-R2
Los receptores del TNF además de mediar las múltiples actividades del TNF poseen la capacidad de regular el acceso del TNF a la superficie celular cuando el factor se encuentra presente en la sangre en forma soluble. Los anticuerpos contra ambos TNF-RS inhiben la citotoxicidad de células tumorales inducidas por el TNF y la expresión de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) estimulada por el TNF.
Existen formas solubles de los receptores de TNF (sTNF-Rs) las cuales se desprenden de células efectoras después de la interacción con la citoquina. Estas proteínas solubles aumentan después de un infarto agudo de miocardio y supuestamente regulan la bioactividad del TNF, ya sea mediante la inhibición de la fijación de trímeros del TNF a receptores de membrana o inhibiendo la disociación de trímeros de TNF en monómeros inactivos.
Algunos autores han medido los niveles de los sTNF-Rs en pacientes con insuficiencia cardíaca severa (clase IV) y han encontrado un aumento significativo tanto de los sTNF-R1 como de los sTNF-R2. Ferrari y col. demostraron una firme correlación del nivel de los sTNF.RII con la natremia, el índice de trabajo sistólico, el índice cardíaco, la presión auricular derecha, la concentración de noradrenalina y del péptido natriurético auricular, es decir, con importantes predictores pronósticos. El sTNF-RII demostró ser la variable aislada independiente de mayor valor en la predicción de la muerte en el corto plazo.
Existen varios agentes farmacológicos que bloquean los efectos biológicos del TNF. Sin embargo solamente 2 han sido utilizados en pacientes con insuficiencia cardíaca: la pentoxifilina, un agente inespecífico que suprime la producción de TNF y etarnecept, una proteína humana recombinante de fusión de 2 moléculas de la porción extracelular del TNF-R2. Esta droga se une al TNF activo y previene su interacción con los receptores de membrana.
En un ensayo clínico el etarnecept fue administrado por vía endovenosa (dosis única) a pacientes con insuficiencia cadíaca en clase III: se observó una reducción del 50% de los niveles biológicamente activos de TNF (P=0,04), mejoría en la calidad de vida (Código de Minnessota) (P=0,001), mayor distancia en la caminata de 6 minutos (P=0,01) y aumento de la Fey (P=0,03) hasta 14 días después de la administración.
Actualmente se está realizando con etarnecept un estudio multicéntrico en gran escala (RENAISSANCE).
Los mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia cardíaca, como decíamos al comienzo, son múltiples y sumamente complejos. Su conocimiento profundo permite por una parte una mejor comprensión del desarrollo de esta grave patología y por el otro posibilita el desarrollo de nuevas drogas capaces de mejorar los síntomas y el pronóstico. Esto lo hemos visto en los últimos años con la aparición en el panorama terapéutico de la insuficiencia cardíaca de los inhibidores de la enzima de conversión, los bloqueadores de los receptores de angiotensina y los beta bloqueantes. Acerca de ellos ya no hay discusión: su utilidad es indiscutible. Nuevas drogas como los bloqueadores de los receptores de endotelina y del TNF y los inhibidores de la atriopeptidasa están en pleno proceso de investigación con alentadores resultados. En un tiempo no muy lejano probablemente podremos enriquecer nuestro arsenal terapéutico con estas nuevas drogas.
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El presente artículo es una transcripción de la conferencia realizada por el Dr. Oliveri en el "Simposio sobre Insuficiencia Cardíaca " llevado a cabo por la Fundación Alberto J. Roemmers el pasado 4 de Julio en el Aula Magna de la Academia Nacional de Medicina, Argentina.