El diagnóstico diferencial principal en este grupo de lesiones está entre el melanoma y nevus de Spitz. El riesgo de melanoma antes de los 15 años de edad es aproximadamente de 1 por millón.  Como la lesión es muy rara y el diagnóstico diferencial es difícil, los patólogos dudan diagnosticar el melanoma en este grupo etario .En 1948 Sophie Spitz describió "el melanoma en la niñez" y lo consideró maligno. Los estudios posteriores, clarificaron la naturaleza benigna de estas lesiones, y varios criterios histológicos se han propuesto para su diferenciación con el melanoma. Sin embargo, realizar la distinción entre el nevus de Spitz y el melanoma maligno todavía es un desafío mayor que enfrenta a patólogos diagnosticando las lesiones melanocíticas. Incluso Sophie Spitz tenía un paciente anteriormente diagnosticado solo como nevus de Spitz que se murió de enfermedad metastásica. Se concluyó en varios estudios que existe variabilidad del observador en la interpretación y aplicación de los criterios prara el nevus de Spitz y el melanoma, incluso entre el dermatopatólogos experimentados. 
 
La discordancia entre lo que ofrece la  histopatología y el curso clínico de estas lesiones ha llevado a patólogos a definir entidades fronterizas como el nevus de Spitz maligno y el tumor de Spitz atípico. Realmente, ambas condiciones son los nombres diferentes para lesiones similares. El tumor de Spitz atípico es un tumor que no se describe satisfactoriamente y que tiene rasgos histopatológicos distintos al de nevus de Spitz, como ser: el diámetro más grande, extensión más profunda, celularidia prominente, mitosis profundamente localizadas, mitosis atípica ocasional, y atipía citológica; el nevus de Spitz maligno se describe como una entidad que tiene rasgos de nevus de Spitz, con límites redondeados regulares que empujan el tejido circundante, pero también aquéllos melanomas con un diámetro mayor que 1 centímetro, ulceración, y la capacidad de metastatizarse no mas allá de los ganglios linfáticos regionales.  
 
Diagnostico

El diagnóstico diferencial del melanoma y el nevus de Spitz todavía es muy subjetivo. Hay informados pacientes diagnosticados como nevus de Spitz que murieron o tenían metástasis extendidas anteriormente. La única manera fiable de distinguir el melanoma del tumor de Spitz atípico es por la ocurrencia de metástasises extendidas. Se propuso la edad del paciente como el único criterio de diagnóstico de diferencial por algunos autores. Aunque el melanoma es muy raro durante la primera década de vida, los tumores atípicos con los rasgos Spitzoides tienen la posibilidad de metástasis, incluso en este grupo etario. Hay varios estudios que pueden usarse para el diagnóstico del diferencial de nevus de Spitz y el melanoma maligno. 
 
La silueta asimétrica, puede verse en el nevus de Spitz, pero la forma irregular, infiltrando los límites no son usuales para esta lesión benigna.
 
Un grupo de investigadores examinó los tumores de Spitz atípicos con y sin metástasis y prepararon un sistema graduado por predecir el riesgo de malignidad. Ellos clasificaron los tumores de Spitz atípicos como de potencial bajo, intermedio y alto de metastatizarse, que depende de la edad paciente, diámetro, envolvimiento gordo, ulceración, y actividad mitótica de la lesión. Los Ki-67, aunque no incluyeron en sus parámetros, también podría ser considerados en la valoración de riesgo.
Se recomiendan escisión con margen quirúrgico, disección del ganglio centinela y el seguimiento clínico para lesiones consideradas de con bajo potencial de metástasis. Los ganglios centinelas con resultados positivos son una pista de malignidad, pero la negatividad no puede predecir la naturaleza del tumor. También, uno debe ser muy cauto al usar un ganglio centinela positivo como  evidencia de malignidad a menos que la infiltración ganglionar sea considerable. 

Definir las entidades fronterizas para las lesiones melanocíticas con los rasgos  Spitzoides puede ser un problema. Sin embargo, estas entidades descriptivas son necesarias para ajustar los lineamientos terapéuticos para el paciente.

Artículo comentado por el Dr. Edgardo Checcacci, editor responsable de IntraMed en la especialidad de Pediatría.