Poliposis adenomatosa familiar

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) incluye al síndrome de Gardner, poliposis adenomatosa familiar atenuada, y aproximadamente dos tercios de los síndromes de Turcot, porque como ahora se sabe estos síndromes se producen por la mutación de un mismo gen. El tercio restante de los síndromes de Turcot  ocurren en el contexto del cáncer de colon hereditario no poliposis (o síndrome de Lynch), el cual no es considerado como un síndrome poliposis.

Epidemiología y característica clínicas

La poliposis adenomatosa familiar es una condición heredada en forma autosómica dominante que afecta aproximadamente 1 en 10000 individuos. En su forma completa cientos a miles de pólipos adenomatosos colónicos están presentes, y el desarrollo de cáncer colorectal es inevitable si el colon no es removido. Los pólipos surgen a los 16 años de vida en promedio, y el cáncer de colon ocurre a una edad promedio de 39 años. Más del 95% de las personas con PAF desarrollarán pólipos antes de los 35 años de edad y sin tratamiento el 87% tendrá cáncer de colon a los 45 años.

El desarrollo de síntomas en las personas no tratadas ocurre en promedio a los 36 años cuando el 66% ya padecerá cáncer de colon.
Pólipos gástricos ocurren en más de un 90% de los pacientes con PAF. La mayoría son pólipos de glándulas fúndicas, aunque adenomas gástricos son ocasionalmente observados.
El riesgo de cáncer gástrico es de 0.5%. Más del 90% de los pacientes con PAF desarrollan pólipos duodenales adenomatosos, usualmente periampulares, con un riesgo de cáncer duodenal de entre 5-10%. También pólipos en el intestino delgado pueden desarrollarse, más comúnmente en ileon terminal, pero la transformación maligna es rara.

Las lesiones extraintestinales son comunes en la PAF, incluyendo osteomas, quistes epidermoides, fibromas, pezones supernumerarios, odontomas, y hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina. Estos son usualmente asintomáticos, no acarrean riesgo de malignidad, y sólo requieren tratamiento cosmético. Tumores desmoides, ocurren en aproximadamente el 10% de los pacientes con PAF, a pesar de su naturaleza benigna agregan morbilidad.
 El cáncer, excluyendo el colon, más frecuentemente se presenta en el duodeno, aunque la incidencia esta incrementada también para el cáncer de tiroides, cerebro ( comúnmente meduloblastoma cerebelar), estómago, páncreas, hígado u posiblemente glándulas adrenales.

Cuando las manifestaciones extraintestinales son particularmente prominentes en la PAF , la condición ha sido referida históricamente como síndrome de Gardner. El cáncer cerebral y PAF se denomina síndrome de Turcot y exhibe alguna especificidad familiar. La forma atenuada de PAF es observada cuando el número promedio de pólipos es alrededor de 30 y el cáncer se desarrolla 10 años más tarde que en la PAF típica.

Genética y fisiopatología 

La enfermedad surge, en al menos el 95% de las familias afectadas, por la mutación del gen llamado APC (adenomatous polyposis coli) en el cromosoma 5q21. Las mutaciones del APC son comúnmente sustituciones de pares simples de bases,o adiciones o deleciones cortas que conllevan a productos proteicos truncados o acortados.

Trabajos genéticos recientes han encontrado que el producto del gen APC seria parte de una vía de señales de crecimiento intracelular llamada vía WNT. El gen es un oncogen supresor. Ambos alelos de dicho gen deben mutar para que la función sea perdida. En la PAF un alelo es heredado en la forma mutada y cuando el segundo alelo muta la función del gen es perdida y surgen entonces los pólipos adenomatosos.

La función de las proteínas APC es inhibir el crecimiento celular y mantener apropiados niveles de apoptosis. Las señales de crecimiento extracelulares que afectan esta vía producen el efecto contrario.
Tras la mutación, como el cáncer de colon esporádico, la activación o inactivación de una series de genes llevan a la inactivación del APC. El proceso tarda años y es paralelamente seguido por los cambios histológicos y morfológicos.

Diagnóstico, vigilancia y tratamiento

Pruebas genéticas son ahora parte del manejo clínico integral de la PAF y consiguen confirmar el diagnóstico o determinar los miembros de la familia portadores del gen.
La persona con la enfermedad deberá ser sometida a la prueba genética en primer lugar para asegurarse que la mutación puede ser hallada en la familia en estudio. Esto se consigue en más del 90% de las familias estudiadas. Cuando la mutación es encontrada en el caso índice, toda la familia deberá ser sometida a la prueba para establecer la presencia o ausencia de la mutación.

La prueba genética deberá considerarse en las siguientes situaciones:

- persona con más de 100 pólipos adenomatosos colónicos.

- persona con más de 20 pólipos adenomatosos colónicos en forma acumulativa. Dependiendo de la edad, la forma tipica o atenuada de PAF podrá ser sospechada.

- Persona mayor de 10 años con familiar de primer grado con PAF. Si la mutación ya conocida en dicha familia, la prueba para esta mutación específica es necesaria.
La vigilancia se instrumentará en los portadores del gen defectuoso o en los individuos de alto riesgo si la prueba no fue realizada.  El siguiente esquema de vigilancia a sido recomendado en estos casos:

- sigmoidoscopia anual a partir de los 10-12 años de edad.

- endoscopia digestiva alta incluyendo examen con endoscopio visión lateral cada 1-3 años a partir de los 20-25 años de edad.

- ecografía abdominal periódica (dirigida a observar el páncreas e hígado) a partir de los 20 años.

- examen tiroideo anual a partir de los 10-12 años de edad.

- examen neurológico anual, posiblemente tomografía computada de cerebro en las familias afectadas por el síndrome de Turcot.

- alfa-feto proteína anual durante la primer década de la vida.

La colectomía será considerada cuando se detecten pólipos colónicos, aunque con la vigilancia anual la cirugía puede ser retrasada hasta que la persona termine la escuela secundaria. Si esta conducta es adoptada la colonoscopia anual reemplazará al sigmoidoscopia. Sin embargo, la colectomía no se pospondrá si el número de pólipos alcanza los 100, o si los pólipos son mayor de 1 cm., o si cambios histológicos son detectados. 

Las opciones quirúrgicas incluyen a la colectomía subtotal con anastomosis ileorectal y a la colectomía total con proctectomía mucosa, construcción de reservorio ileal y anastomosis ileoanal. La colectomía subtotal es un procedimiento realizado en un tiempo y con menos complicaciones, no obstante, requerirá la vigilancia del recto periódica para la ablación de pólipos. La colectomía total es técnicamente más complicada pero elimina el riesgo de cáncer rectal.

La quimioprevención con antiinflamatorios no esteroides, en particular sulindac, puede suprimir los adenomas rectales y posiblemente los colónicos. El celecoxib  ha sido aprobado actualmente por la FDA para su utilización en las personas con colectomía subtotal, pero parece ser modestamente efectivo.