Las dislipemias consisten en alteraciones cualitativas o cuantitativas en las diversas familias de lipoproteínas plasmáticas. Dado que cada familia se caracteriza por su contenido en colesterol libre o esterificado, triglicéridos (TG), fosfolípidos y apolipoproteínas, cuanto mayor es el contenido de proteínas y menor el de lípidos, mayor es su densidad en un gradiente que va desde 1.210 g/ml a 0,9 g/ml. Las dislipemias primarias se deben a errores genéticos que afectan a las apoproteínas, a las enzimas que intervienen en su metabolismo, como la lipoproteína lipasa (LPL), la Lipasa hepática (LH) y la Lecitina Colesterol aciltransferasa (LCAT), a los receptores de las lipoproteínas donde éstas se degradan. Existen causas metabólicas de las dislipemias secundarias que se revelan cuando se altera el balance dietario, la regulación de las enzimas en endocrinopatías como la diabetes y el hipotiroidismo, el déficit de estrógenos, las enfermedades renales y el uso de fármacos hiperlipemiantes.
El circuito exógeno del transporte de lípidos se inicia con la síntesis de los quilomicrones (Q) en el enterocito, a partir de los lípidos dietarios que terminan conjugándose con la apoproteína es-tructural ApoB-48. Esta Apoproteína se sintetiza en el enterocito códificada con pocas diferencias en comparación con la ApoB-100 de síntesis hepática, por lo que la falla en la síntesis de ApoB produce la abetalipoproteinemia que se caracteriza por la falta de las lipoproteínas que contienen ApoB. tanto intestinales como hepáticas.
Los Q transportan ácidos grasos esterificados, en su mayor parte como TG. Su catabolismo se rea-liza por la LPL unida a endotelios vasculares y requiere ApoC-II que adquiere en la circulación proveniente de las HDL de origen hepático. La hiperquiolomicronemia por déficit de actividad de LPL de origen genético es muy rara, pero más rara aún es la que se debe a la falta congénita de ApoC-II. En cambio, puede existir un descenso en la actividad de LPL por hipoinsulinemia o por resistencia insulínica que se asocian con hipertrigliceridemias menos severas. Cuando la LPL degrada el core hidrofóbico de los Q, se producen partículas remanentes que contienen colesterol dietario y han recibido ApoE de las HDL circulantes. Estos remanentes son heterogéneos, pero son reconocidos por receptores que los de-gradan rápidamente. Existe una isoforma de esta apoproteína, la ApoE2 que no es bien reconocida por los receptores de remanentes, por lo cual éstos permanecen mucho más tiempo en circulación.
El circuito endógeno comienza en el hígado don-de se realiza la síntesis de VLDL. Sin embargo, la cantidad y calidad de las VLDL depende de los precursores que llegan al hígado: ácidos grasos que proceden de los TG del tejido adiposo, de la hidrólisis de los Q, de la glucosa circulante, la producida por neoglucogénesis o por glucógenolisis, del colesterol exógeno o endógeno, de los fosfolípidos y de las apoproteínas ApoB-100 que es estructural, las ApoC-II, la Apo C-III, la Apo C-I, la apo E. con sus diversas isoformas.
El aumento de glucosa genera VLDL grandes, cargadas de TG, en tanto que el incremento en ácidos grasos aumenta la síntesis de ApoB. Dado que cada partícula de VLDL contiene una sola copia de ApoB, cuando se produce más ApoB, se vierte al plasma un número mayor que el normal de partículas más pequeñas de VLDL. Si el aporte dietario de colesterol es alto, estas partículas también pueden tener una mayor carga de colesterol. De manera que la relación Col de VLDL / TG plasmáticos es mayor que 0.3.
La cascada metabólica VLDL¤IDL¤LDL depende del tamaño y el contenido de apoproteínas de VLDL, de la actividad de LPL, de la captación de IDL por sus receptores, de la actividad de la LH y de la Proteína transportadora de colesterol esterificado (CETP) en última instancia todos estos factores determinan las características fisicoquímicas y biológicas de la LDL que se producir. Las VLDL se ligan a LPL unida a los endotelios vasculares, el core hidrofóbico de VLDL se degrada, la LPL se desprende para unirse a VLDL circulante y la superficie en exceso como fragmentos de fosfolípidos. Col libre, ApoC-II ApoC-III, ApoE, pero no ApoB, se transfieren a HDL promoviendo la transformación de las HDL discoidales hepáticas nacientes a HDL esféricas. En este proceso intervienen LCAT que esterifica el colesterol y la CETP que circulan en el plasma en el complejo pool de HDL. Sin embargo, si el pool de VLDL está expandido, si la actividad de LPL es baja por déficit de insulina o resistencia insulínica, el proceso de enriquecimiento del pool de HDL será menor y el Col-HDL se encontrará bajo. Por estas razones la mayor parte de los pacientes hipertrigliceridémicos presentan concentraciones plasmáticas de Col-HDL inferiores a las deseables. En estas condiciones el transporte de colesterol desde las membranas celulares al hígado se encuentra disminuido. Son factores importantes en esta falla el déficit en la actividad de LCAT que disminuye la esterificación del colesterol, la CETP que transfiere TG a las HDL cuando el pool de VLDL está expandido, la alteración genética de ApoA-I que es la apoproteína estructural de HDL.
Una vez que se han transferido los excedentes de la superficie y se degradaron los TG del core de VLDL, quedan partículas de IDL que permanecen en el plasma en tanto haya ApoC-III que no permite su interacción con heparansulfato y LH en los sinusoides hepáticos. Si el pool de VLDL es grande y la actividad de LPL está reducida, el tiempo de residencia en plasma de IDL se prolonga por más de 8 horas en condiciones postprandiales y la concentración elevada de IDL se asocia a la hipertrigliceridemia. Otra causa de aumento de IDL es el déficit de actividad de LH por hipotiroidismo, un efecto más visible porque también hay menor degradación debido a la disminución en el número de receptores.
En pacientes homocigotos para ApoE2:E2 la falla en el reconocimiento de remanentes de Q y de IDL produce un aumento de partículas ricas en colesterol, heterogéneas en tamaño, con movilidad Beta en el lipidograma electroforético que se conoce como Disbetalipoproteinemia Primaria.
Como producto final de la cascada metabólica se encuentran las LDL. Su incremento en plasma se debe a factores genéticos y metabólicos. La causa más común es la disminución en el número de receptores de LDL en heterozigotos, pero los defectos en el receptor son diversos y su descripción excede los límites de esta publicación. La falta total del receptor es sumamente rara, pero en los individuos afectados la hipercolesterolemia es muy severa, alcanza 1000 mg/dl de colesterol total y produce isquemia cardíaca en la infancia.
La heterogeneidad en el tamaño y contenido en col y TG entre las partículas de LDL es un factor importante en el proceso aterogénico, porque las LDL atípicas por ser de menor tamaño, las glicosiladas en los diabéticos, las LDL cargadas en TG en los pacientes con déficit genético o adquirido de LH, tienen en común que son mal reconocidas por sus receptores fisiológicos, se internalizan en monocitos-macrófagos en el subendotelio vascular, son mas oxidables, contribuyen a la generación de sustancias citotóxicas, se unen a proteoglicanos y se convierten en factores importantes en el proceso aterogénico.
* Profesora Emérita de la Facultad de Farmacia y Bioquímica. U.B.A. - Directora del Laboratorio de Lípidos y Lipoproteínas