Si bien los niveles de leptina están directamente correlacionados con la cantidad de grasa corporal, sugiriendo que esta actúa como una señal hacia el cerebro acerca del almacenamiento energético; los receptores de leptina están ampliamente distribuidos a nivel periférico. Esto abre a la posibilidad a que la leptina tenga un efecto directo sobre otros tejidos blanco. Estos incluyen al mismo tejido adiposo en donde se comprobó que la leptina inhibe la diferenciación del preadipocito y la lipogénesis en cultivos celulares y en el páncreas endócrino.

La aparente ubicuidad en la expresión de los receptores periféricos sugiere que la leptina puede ser importante en la regulación  del metabolismo de los tejidos independientemente de los efectos centrales de la modulación hipotalámica. Cohen y col (24) sugirieron que los efectos hepáticos de la leptina podrían contribuir a la resistencia a la insulina, sin embargo se vió que la leptina disminuye la glucemia en animales de experimentación sugiriendo un mejoramiento de la sensibilidad a la insulina por lo que estos resultados son por el momento confusos.

Una vez que la leptina circulante se ha ligado al receptor del plexo coroideo factores de transporte la llevan al LCR y por intermedio de este a centros neurales que controlan la ingesta alimentaria y la tasa metabólica. Chiliardi y col. (1996) objetivaron que el receptor de leptina a nivel hipotalámico activa los sistemas de transducción de señales y activadores de transcripción conocidos como sistemas STAT 3, STAT 5 y STAT 6 que son los mediadores potenciales del efecto antiobesidad de la leptina (1). Traspasada la barrera hematoencefálica, gracias al receptor de leptina que se ubica en el plexo coroideo, esta posiblemente con la participación de proteínas transportadoras arriba al LCR y al núcleo arcuato del hipotálamo en donde inhibe la síntesis y liberación del Neuropeptido Y (NPY)  al actuar sobre su ARNm (Cusin, 1995) (11).

Las neuronas del Núcleo arcuato envían proyecciones al núcleo anterodorsomedial paraventricular en donde reside el control de la alimentación y el balance energético (Erikson) (25). La leptina disminuye, en animales normales, el NPY (Stehephens) (26) (Shwartz) (27) por lo que produce disminución de la ingesta alimentaria y aumento de la termogénesis. Esto último se debe a una estimulación simpática que activa la liberación de noradrenalina lo que a su vez estimula el adrenoreceptor B del el tejido adiposo que aumenta el consumo de O2, la lipolisis con liberación de ácidos grasos libres (AGL) y la producción de calor. 

El Neuropeptido Y (NPY) es un peptido descubierto en el año 1982 de 36 aminoácidos. Es miembro de la familia de los polipeptidos pancreáticos, expresado ampliamente en el cerebro, su síntesis ocurre primariamente en neuronas del núcleo Arcuato, las cuales proyectan a muchas áreas incluyendo el núcleo paraventricular (28).

Este NPY es un fuerte estimulador del apetito y esta involucrado en la regulación de varias hormonas hipofisiarias, supresión de GH a través de la estimulación de Somatostatina, supresión de la liberación de gonadotrofinas y estimulación del eje hipotalmo-pituitario adrenal entre otras funciones (29). Este es considerado uno de los agentes más potentes como favorecedores de la ingesta, actuando a través del descenso del AMP cíclico estimulando el ingreso calórico e inhibiendo la actividad simpática y el gasto energético (30).

Se han descripto 5 tipos de receptores para este NPY. El número 5 presente en el Núcleo Arcuato y Paraventricular se relaciona con el efecto sobre el apetito y también con regiones en el Tálamo y Amidgala estando presente en respuestas a situaciones emocionales (2). El receptor número 2 esta relacionado con un efecto anticonvulsivante.

Se ha definido a la función de este NPY como teniendo un rol de respuesta adaptativa al ayuno, durante este la activación hipotalámica del NPY ocurre en parte por la disminución de la concentración de leptina y posiblemente de insulina lo que se acompaña por el aumento de la secreción de glucocorticoides (31). Ya en el año 1985 se había demostrado que el NPY estimula la ingesta alimentaria centralmente en animales (31b-32). De igual forma la administración central de NPY también produjo obesidad en pocos días (33). En ratones ha sido reportado que los niveles de NPY se incrementan con el ayuno volviendo a la normalidad después de la alimentación a través de la secreción de insulina.

Cuando se comparó la infusión intracerebroventricular de una solución salina comparada con la de NPY se vieron las siguientes alteraciones en la segunda:
 
- A nivel conductual y de las hormonas:  rápido incremento de la ingesta de comida y de la ganancia de peso corporal,  masa grasa, incremento de la insulinemia basal e inducida por sustrato, incremento de la cortisolemia basal e inducida por estrés.

- A nivel metabólico:  Incremento de la acetil CoA hepática, incremento en el tejido adiposo de la acetil CoA y de la lipogénesis en el tejido adiposo así como también de la actividad de la lipoproteinlipasa por lo que se incrementa la capacidad de este para contener una más alta cantidad de lipoproteinas de baja densidad (34-35), favorece un estado de resistencia  muscular a la insulina (36-35).

En otros experimentos llevados a cabo con infusión de NPY en ratones normales estos aumentaron la ingesta alimentaria, con aumento de peso, aumento de la colesterolemia e hiperinsulinemia con aumento de la resistencia a insulina a nivel muscular.

Se ha postulado un sistema de Feed back normal que funcionaria de la siguiente forma. El hipotálamo aumenta la secreción de NPY como consecuencia de la disminución de la leptina coincidente con el ayuno, esta favorece la ingesta alimentaría lo que estimula la secreción de insulina y glucocorticoides, los cuales presentan acciones anabólicas aumentando el tejido adiposo, este aumento de la masa grasa lleva a un aumento de secreción de leptina desde la célula adiposa. El aumento de la concentración de leptina con la consiguiente disminución de la liberación hipotalámica de NPY disminuye la ingesta alimentaria (37-38).

De esta forma el NPY aumenta la secreción de insulina y de corticosteroides lo que favorece el aumento de la masa grasa, la obesidad y la resistencia a la insulina así como la expresión de RNAm de leptina en la célula grasa que cierra con su secreción el Fed back (39).

Pero además de funcionar como  estimulador central de la conducta alimentaria, el NPY actúa como un estimulador del humor y de la excitabilidad del sistema nervioso central (Erikson) (25), además se le atribuyen funciones neurovegetativas y neuroendocrinas (Sainsbury, 1997) (40).

El efecto sobre la cortisolemia e insulinemia se previene mediante vagotomía subdiafragmática (ya que es por vía vagal por donde ejerce su acción el NPY) o por adrenelectomía dado que los corticoides ejercen una acción permisiva de la hiperinsulinemia por mediación parasimpática en ratones fa/fa. Sainsbury, sugiere (40) que elevados niveles de NPY Hipotalamicos de ratones obesos genéticos, estimulan la secreción de insulina con activación de eferentes parasimpáticos del páncreas.

Cuando las ratas adrenelectomizadas fueron infundidas con NPY no ocurrió ningún cambio metabólico u hormonal. Esto indica que el NPY y a través de este la leptina no son determinantes únicos en la etiología del síndrome de obesidad y que para que el NPY ejerza su acción son requeridos los efectos de los glucocorticoides centrales (39).

Además del efecto central estudios recientes determinaron un importante rol periférico de la leptina incluido la modulación de la acción de la insulina en las células hepáticas, supresión de la secreción de insulina de las células ß del páncreas, estimulación de las células hematopoyéticas e inhibición de la secreción de estradiol del ovario (9).