La enterocolitis necrotizante (ECN) es un diagnóstico que describe un proceso isquémico e inflamatorio dentro del intestino que afecta del 3% al 10% de los bebés con peso al nacer menor a 1.500 g. Con una tasa de mortalidad de hasta el 30%, la ECN es la emergencia abdominal más común en bebés prematuros. ^(1)(2)(3)(4)

Aunque la etiología exacta de la ECN no está clara, se identificaron múltiples factores de riesgo, que incluyen, entre otros, prematuridad, microbios intestinales patógenos, iniciación de alimentación enteral, uso de fórmulas de leche no humana, mala regulación de la circulación esplácnica, uso prolongado de antibióticos, inmunomodulación deficiente que conduce a un estado proinflamatorio y comorbilidades como cardiopatías congénitas o síndromes de hiperviscosidad. ⁽¹⁾⁽²⁾

Hay una hipótesis multifactorial para la fisiopatología de la ECN que implica la superposición de diferentes factores de riesgo. ⁽¹⁾⁽⁵⁾ Una combinación de inmadurez gastrointestinal, microbioma intestinal alterada, isquemia y desequilibrio entre factores pro y antiinflamatorios conduce a una respuesta inflamatoria exagerada cuando se introduce la alimentación enteral, causando daño a la mucosa que puede progresar a gangrena transmural. y necrosis. ^(1)(6)(7)

Es importante señalar, sin embargo, que también se pueden desarrollar otros diagnósticos en estas condiciones, incluida la isquemia cardiogénica, la perforación intestinal espontánea y la intolerancia a las proteínas alimentarias, cada una con fisiopatologías distintas.

Los médicos necesitan distinguir la ECN de otros diagnósticos ya que cada diagnóstico requiere estrategias propias de prevención y tratamiento. El estado hiperreactivo del intestino prematuro probablemente sea secundario a la sobreexpresión del receptor tipo toll-4 (TLR-4) en el intestino prematuro, entre otros mediadores inflamatorios. ^(1)(8)(9) TLR-4 es un marcador que se expresa en la superficie de diferentes células y contribuye al reconocimiento de componentes de la pared celular bacteriana como los lipopolisacáridos expresados en bacterias gramnegativas. Esta sobreexpresión de TLR-4 promueve la regulación positiva de las células inflamatorias dentro de un sistema inmunológico innato y un mal regulado estado inflamatorio. ⁽⁸⁾⁽⁹⁾

Un epitelio intestinal lesionado permite la translocación de bacterias hacia la pared intestinal, lo que puede conducir a la siembra sistémica de bacterias patógenas. Los casos graves de ECN pueden provocar condiciones como perforación intestinal, peritonitis y septicemia.

La ECN grave pone en peligro la vida y puede provocar la muerte o morbilidad significativa a largo plazo. La tasa de mortalidad es tan alta como 50% si se requiere intervención quirúrgica (20% 40% de casos); después de la cirugía, los bebés sobrevivientes pueden enfrentar importante morbilidad a largo plazo, incluida la dependencia de la nutrición parenteral y la enfermedad hepática asociada, el síndrome del intestino corto y deterioro del neurodesarrollo. ^{(2) (10) (11)}

La ECN también puede conducir a ingresos hospitalarios más prolongados y contribuir a un mayor costo de atención médica. ^{(12) (13)} Aunque las tasas de ECN han disminuido en las últimas décadas, esta enfermedad sigue siendo una importante contribuyente a la mortalidad y a la morbilidad a corto y largo plazo en recién nacidos prematuros, y continúan los esfuerzos en curso para buscar intervenciones que reduzcan aún más el riesgo de esta enfermedad. ^{(3)(5) (10)}

En esta revisión, los autores revisarán la seguridad y eficacia de los probióticos en recién nacidos prematuros con ECN. Discutirán brevemente las estrategias utilizadas en las UCINs que han reducido el riesgo de ECN en poblaciones en riesgo y describen un factor de riesgo modificable (la disbiosis intestinal o microbiota intestinal alterada) como un contribuyente crucial a la patogénesis de la ECN. También revisarán las tendencias históricas del uso de probióticos en bebés prematuros y analizarán la evidencia existente respecto a la seguridad y efectividad del uso de probióticos en esta población vulnerable. Además, describirán las recomendaciones actuales de sociedades y comités médicos profesionales sobre el uso de probióticos en esta población vulnerable.

Debido a la etiología multifactorial y al desconocimiento de la fisiopatología exacta de la ECN, siguen siendo difíciles de alcanzar estrategias claras para su prevención. Se han aplicado varios enfoques basados ​​en la evidencia establecida en las UCINs para prevenir la ECN, ^{(5) (10) (14) (15)} con una notable disminución en las tasas de ECN en niños con muy bajo peso al nacer (MBPN, <1.500 g) y peso extremadamente bajo al nacer (EBPN, <1000 g) durante las últimas 3 décadas. ⁽³⁾

Las estrategias aprobadas para reducir la ECN incluyen una guía de alimentación estandarizada, una dieta basada exclusivamente en leche humana, evitar del uso prolongado de antibióticos y bloqueadores de ácido, retraso del pinzamiento del cordón umbilical y el uso de probióticos para bebés en riesgo en la UCIN. ^{(5)(7)(9) (10) (14)} Priorizar el uso de la leche materna y de leche humana donada cuando la leche materna propia no está disponible, se ha adoptado en la mayoría de las UCINs como estándar de atención a los lactantes con MBPN y un pilar en la prevención de la ECN. ^{(7) (10) (14)}

Las guías de alimentación específicas que limitan la alimentación enteral en presencia de comorbilidades que se sabe que contribuyen a mayor riesgo de ECN, como un trastorno hemodinámicamente significativo del conducto arterioso permeable, cardiopatía congénita ductal dependiente y defectos del intestino grueso, incluidos onfalocele o gastrosquisis, también se han implementado con éxito. ^(2)(5)(6)

Además de las estrategias de alimentación, el uso juicioso de los antibióticos y los medicamentos supresores del ácido pueden reducir el riesgo de ECN. Múltiples estudios han demostrado un mayor riesgo de ECN o muerte en bebés con MBPN expuestos a 4 o más días de antibióticos en caso de resultados de hemocultivos negativos. ^{(3)(9) (10)}

Se recomienda la interrupción de los antibióticos empíricos después de 48 horas de cultivos negativos en recién nacidos prematuros clínicamente estables para reducir el riesgo de ECN. Los estudios también han demostrado que el uso de medicamentos supresores del ácido, como los bloqueadores de histamina-2 y los inhibidores de la bomba de protones, aumenta el riesgo de ECN. ⁽¹⁰⁾ Tanto el uso prolongado de antibióticos como los medicamentos reductores de ácido se ha demostrado que alteran el microbioma intestinal, lo que hace que estos bebés sean más susceptibles a sufrir lesiones intestinales. ^(3)(5)(9)

Ciertos otras intervenciones, como limitar la alimentación enteral durante transfusión de concentrados de glóbulos rojos o la administración de lactoferrina enteral, no han demostrado ser eficaces para reducir la ECN. ^{(5) (10)}

A pesar de estos avances, la ECN sigue contribuyendo de manera importante a la morbilidad y mortalidad en bebés prematuros en riesgo. A medida que los neonatólogos continúan abordando los factores de riesgo modificables que contribuyen al desarrollo de ECN, los probióticos se utilizan cada vez más en las UCINs para alterar la microbioma intestinal y potencialmente reducir el riesgo de ECN en bebés prematuros.

> El microbioma del prematuro y las alteraciones en la microbiota intestinal

Es importante establecer una microbiota y un microbioma saludables en el recién nacido prematuro. La microbiota se define como los microorganismos presentes en un ambiente determinado. El microbioma se refiere al entorno del huésped en el que se incluyen la microbiota y los productos de la microbiota. ⁽¹⁶⁾

La presencia de microbios intestinales sanos en el intestino de los bebés es fundamental para la regulación de la producción de enzimas intestinales, la maduración del sistema inmunológico y el crecimiento a largo plazo. El concepto de disbiosis intestinal, aunque no está bien definido, describe un desequilibrio entre los microbios patógenos y comensales y puede predisponer al intestino prematuro a un estado proinflamatorio con mayor producción de citocinas y mala inmunomodulación. ⁽¹⁷⁾ Las interrupciones en el proceso de colonización del intestino infantil pueden provocar una enfermedad intestinal inflamatoria devastadora, como la ECN.

Anteriormente se consideraba que el intestino fetal era un ambiente estéril. Sin embargo, los estudios han indicado la posibilidad de transmisión de microbiota materno-fetal en el útero. ^{(16) (18)} Un estudio informó que un posible mecanismo para esta transmisión de microbiota es la deglución del líquido amniótico por parte del feto. ⁽¹⁸⁾ Este estudio demostró que el 30% de la microbiota se compartía entre muestras de líquido amniótico y meconio. ⁽¹⁸⁾ Otro estudio demostró distintos perfiles de microbioma en bebés tan pronto como 24 horas después del nacimiento, incluso en bebés nacidos a través de parto no vaginal y antes del inicio de la alimentación enteral. ⁽¹⁶⁾

La eubiosis se logra en un intestino sano debido a la colonización por diversas bacterias no patógenas. El microbioma en un lactante sano a término que nace por parto vaginal, no expuesto a antibióticos y amamantado alcanza eubiosis alrededor de los 4 a 6 meses de edad. ⁽¹⁹⁾ Estos bebés a término experimentan una colonización temprana con predominio de bacterias anaerobias facultativas como Streptococcus spp, Enterobacteriaceae y Staphylococcus spp y más tarde en la infancia con Bifidobacterias y Bacteroides spp. ^{(17) (19) (20)}

En lactantes con MBPN, la exposición a antibióticos, el retraso en la administración de alimentación enteral, el uso de medicamentos supresores del ácido como antagonistas del receptor de histamina-2 o inhibidores de la bomba de protones, la exposición a microbios nosocomiales y la inmadurez general tanto de la mucosa intestinal como del sistema inmunológico conducen a la alteración de la colonización saludable del intestino. ^{(4)(9) (21)}

El microbioma del lactante prematuro puede ser marcado por una reducción de la biodiversidad, una mayor colonización por bacterias patógenas como los organismos multi resistentes o bacterias gramnegativas y/o crecimiento excesivo de hongos. ⁽¹⁹⁾ Estas diferencias en la diversidad microbiana intestinal entre los recién nacidos prematuros y a término se han descrito en detalle a través de estudios fecales. Por ejemplo, el microbioma intestinal de los bebés prematuros consta de menos comensales como Bifidobacteria y Lactobacillus, con una cantidad relativamente mayor de Klebsiella pneumoniae y Clostridium difficile patógenos. ⁽¹⁷⁾

La colonización retrasada de microbios intestinales sanos en el niño prematuro no sólo conduce a poblaciones relativamente mayores de patógenos potenciales, sino que también inhibe la maduración del sistema inmunológico innato. Se demostró que las bacterias intestinales saludables desempeñan funciones clave en la inmunomodulación a nivel de la mucosa intestinal, específicamente la capacidad para regular la autotolerancia (principalmente, suprimiendo procesos proinflamatorios ante estreses como alimentación enteral o isquemia intestinal). ^{(16) (22) (23)}

Específicamente, las bacterias comensales inhiben la señalización del factor nuclear kappa B, disminuyendo así la respuesta inflamatoria a estímulos en el ambiente intestinal. ⁽⁹⁾ Cuando estos microbios comensales no están presentes, esta homeostasis se ve amenazada y es más probable que el sistema inmunológico dentro del intestino se sobreactive. ⁽²³⁾

La falta de bacterias comensales puede allanar el camino para un aumento de los estímulos inflamatorios de microbios gammaproteobacterias como Salmonella spp y Escherichia coli. ⁽⁹⁾ La combinación de la falta de microbiota patógena proinflamatoria y la falta de especies protectoras provocan el desarrollo de un intestino prematuro estresado con sobreactivación inmune, respuesta inflamatoria exagerada y daño a las células epiteliales intestinales, y posteriormente a patologías como la ECN. ^{(21) (23) (24)}

Así como el intestino de los bebés prematuros y el de los bebés sanos a término tienen diferencias notables, se ha demostrado que los microbiomas de los bebés con ECN demuestran distintos patrones de colonización. Los microbiomas de los bebés con ECN tienen una mayor colonización por Proteobacterias y una menor colonización por Firmicutes y Actinobacterias en los análisis fecales, además a una falta general de diversidad microbiana. ^{(21) (22) (25)} Estudios adicionales han demostrado un aumento de las poblaciones de Clostridium spp y Klebsiella, y mayores tasas de replicación de Enterobacteriaceae en los días previos al desarrollo de la ECN. ⁽²¹⁾

No existe ningún microorganismo específico que desempeñe un papel más importante en el desarrollo de ECN, pero el cambio claro en el perfil del microbioma intestinal durante todo el desarrollo ECN indica que esta alteración puede ser un factor contribuyente fundamental a la patogénesis de la ECN.

Muchas de las intervenciones basadas en evidencia mencionadas anteriormente, como el uso sensato de antibióticos, minimizando el uso de supresores de ácido y las pautas de alimentación basadas en una dieta basada en leche humana tienen un efecto directo en la minimización de la disbiosis intestinal como un importante contribuyente al desarrollo de ECN. El uso de probióticos en bebés prematuros con eubiosis en curso tiene el potencial de introducir bacterias intestinales saludables, lo que puede disminuir el riesgo de ECN en aquellos bebés en riesgo.

> Efecto de los probióticos, prebióticos y simbióticos en el microbioma intestinal e inmunorregulación

El uso de probióticos, prebióticos y simbióticos en niños prematuros ha aumentado en las últimas décadas. ⁽²⁶⁾ Los probióticos se definen como microorganismos vivos destinados a proporcionar beneficios para la salud del paciente. ⁽²⁷⁾ Los prebióticos son sustratos que estimulan el crecimiento de microbios beneficiosos. ^{(21) (28)} Ejemplos de prebióticos incluyen los oligosacáridos de la leche humana, que se encuentran naturalmente en la leche humana, y otros fructo y galactooligosacáridos. ^{(21) (28)} Los simbióticos son la combinación de un probiótico y un prebiótico.

Un simbiótico puede ser complementario (el probiótico y el prebiótico confieren beneficios para la salud, pero no son codependientes) o sinérgico (el probiótico utiliza el prebiótico específicamente seleccionado para su crecimiento). ⁽²¹⁾ La administración de probióticos, prebióticos o simbióticos en bebés prematuros puede modular el microbioma, lo que lleva a una mejora en la calidad de la colonización intestinal y a una reducción de los efectos nocivos de la disbiosis intestinal, como se destaca en varios estudios seleccionados. ^{(20) (21) (29) (30)}

Múltiples estudios sobre el microbioma prematuro han demostrado un retraso en la maduración de la barrera intestinal y una mala inmunorregulación a nivel de la mucosa intestinal secundaria a un desequilibrio entre microbios protectores y patógenos. ^{(9) (24)} Los probióticos se pueden administrar como una sola cepa (solo 1 especie de microbio) o múltiples cepas y se administran por vía enteral para promover la colonización directa en el intestino.

En general, los ensayos controlados aleatorios (ECAs) existentes muestran que la administración de un probiótico multicepa, en comparación con estudios de probióticos de una sola cepa, parece conducir a un impacto positivo más significativo y duradero en el desarrollo de la microbioma prematura ^{(29) (30) (31) (32) (33)}.

Además de moldear la microbiota, la administración de probióticos estimula la maduración del sistema inmunológico dentro del intestino prematuro. Varios estudios en animales e in vitro demostraron que los probióticos pueden mejorar la eficiencia del sistema inmunológico y regular negativamente la inflamación, proporcionando potencialmente un entorno protector contra la ECN. ^{(8) (23) (34)}

Cuando los enterocitos humanos inmaduros fueron expuestos a medios condicionados por probióticos, disminuyeron varios moduladores proinflamatorios y aumentaron los reguladores antiinflamatorios. ⁽⁸⁾ Esta inmodulación después de la exposición a probióticos se encontró que era significativa en xenoinjertos intestinales humanos a partir de tejido fetal entre las 12 y 20 semanas de gestación e implantado en ratones y recolectados a las 30 semanas, así como cultivos primarios de enterocitos de tejido del íleon resecado de bebés sometidos a intervención quirúrgica por ECN. ⁽⁸⁾ 

Los niveles de inmunoglobulina fecal A también aumentan significativamente en los bebés prematuros después de la administración de probióticos. ⁽³⁴⁾ Los modelos de ratones demuestran una mayor presencia de células T helpers CD₄+ en el intestino y en los ganglios linfáticos mesentéricos y una disminución de células dendríticas proinflamatorias cuando se administran probióticos. ⁽²³⁾ Esto sugiere que cuando el intestino inmaduro se expone a los probióticos, las células inmunomoduladoras pueden haber mejorado la migración de moduladores antiinflamatorios y, lo que es más importante, logrado una mejor tolerancia inmune con una respuesta inflamatoria atenuada. Sin embargo, existe una escasez de evidencia sólida de estudios en humanos que respalden esta teoría, y los datos de los estudios en animales pueden no ser representativos de los procesos que ocurren en bebés humanos prematuros.

> Los probióticos pueden disminuir la ECN y la mortalidad por todas las causas en bebés prematuros

Se han realizado cientos de estudios, incluidos ECAs, estudios de cohortes prospectivos, estudios retrospectivos e iniciativas de mejora de la calidad en instituciones de todo el mundo que analizan la eficacia de la administración de probióticos en la prevención de ECN en lactantes prematuros. Múltiples ECAs individuales con tamaños de muestra pequeños no tuvieron el poder suficiente para demostrar una reducción estadísticamente significativa en la incidencia general o la gravedad de la ECN con la administración de probióticos. ^{(30)(35)(36)(37)(38)(39)(40)} Sin embargo, varias revisiones Cochrane y metanálisis, al compilar los datos de una multitud de estudios individuales han demostrado que los probióticos pueden reducir el riesgo de ECN y la mortalidad por todas las causas. ^{(41)(42)(43)(44)(45)} Sin embargo, estos estudios evaluaron diferentes preparaciones probióticas, dosis y duración de administración, y esta heterogeneidad sigue siendo una limitación importante de los datos existentes.

Una revisión Cochrane reciente que analizó 60 ensayos, incluidos 11,156 bebés prematuros (nacidos con <32 semanas de gestación) o bebés con MBPN demostró que la exposición a cualquier probiótico se asoció con una reducción en el riesgo de ECN (riesgo relativo [RR] 0,54; intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,46 - 0,65), con el número necesario a tratar de 33 (IC 95% 25 - 50). ⁽⁴⁶⁾ Sin embargo, hubo poca certeza de la evidencia de este efecto debido a los límites en el diseño de los ensayos y al sesgo de publicación. ⁽⁴⁶⁾

Las preparaciones probióticas en los ensayos incluidos variaron, pero las cepas más utilizadas fueron Bifidobacterium spp, Lactobacillus spp o Saccharomyces boulardii ya sea en forma individual o preparaciones multicepas. ⁽⁴⁶⁾ Un subanálisis de sensibilidad realizado sólo en ensayos con bajo riesgo de sesgo todavía reveló una reducción significativa del riesgo de ECN en lactantes que recibieron probióticos (RR 0,70; IC 95 %: 0,55 - 0,89), con el número necesario a tratar de 50 (IC 95%: 33 - 100). ⁽⁴⁶⁾ Además, había una certeza moderada de la evidencia para apoyar que la administración de probióticos probablemente redujo la mortalidad por todas las causas en lactantes muy prematuros o con MBPN. ⁽⁴⁶⁾

Otra revisión Cochrane sobre simbióticos y la prevención de ECN informó resultados similares de una reducción en ECN, con un número necesario a tratar de 14 (IC 95%: 10 - 25), entre bebés nacidos con menos de 32 semanas de gestación o bebés con MBPN a quienes se les dieron simbióticos. ⁽²⁸⁾ Los autores concluyeron en ambas revisiones Cochrane que, debido al bajo nivel de certeza, aún son necesarios estudios más amplios y de mejor calidad para proporcionar la evidencia necesaria para cambiar la práctica.

Otra revisión de 98 metanálisis que incluyeron cientos de ECAs con docenas de intervenciones dirigidas a reducir la ECN y la mortalidad relacionada con la ECN como resultado primario o secundario en recién nacidos prematuros nacidos con menos de 37 semanas de gestación o bebés con bajo peso al nacer (<2500g) encontró que existe evidencia moderada que demuestra una reducción de la ECN después de la administración de cualquier probiótico, ya sea monocepa o multicepa (RR 0,41, IC 95% 0,29–0,56; 18 ensayos; 4.650 infantes). ⁽⁴⁷⁾ Además, este efecto fue más significativo con los probióticos que las otras 2 intervenciones: administración de corticosteroides prenatales a mujeres con riesgo de parto prematuro o ibuprofeno versus indometacina para el tratamiento del conducto arterioso permeable, que también demostró una reducción en todas las etapas de la ECN. ⁽⁴⁷⁾

Grandes estudios de cohortes que utilizan datos de UCINs de todo Estados Unidos también han demostrado mejores resultados entre las unidades que utilizan probióticos en recién nacidos prematuros. En un estudio de cohorte emparejado de 78.076 bebés en el Almacenamiento de Datos Clínicos Pediatrix, se demostró una disminución de la ECN y de la mortalidad por todas las causas entre los bebés nacidos entre las semanas 23 y 29 de gestación expuestos a cualquier probiótico^{. (26)}

Las limitaciones de este estudio incluyeron variaciones en las cepas de probióticos utilizadas, falta de información sobre la dosificación y el pequeño número de lactantes incluidos con un peso al nacer de menos de 750g o edad gestacional inferior a 24 semanas. ⁽²⁶⁾ Otro estudio de cohorte que analiza datos de 307.905 bebés con MBPN dentro de Vermont Oxford Network en UCINs dentro de Estados Unidos de 2012 a 2019 demostró una disminución del 18% en la incidencia de ECN desde una tasa base de aproximadamente 6% de ECN en la UCIN que adoptaron el uso de probióticos en comparación con UCINs que no lo adoptaron (odds ratio 0,82; IC 95%: 0,70 - 0,95), aunque no se encontró una diferencia en sepsis o mortalidad. ⁽⁴⁸⁾

Aunque los metanálisis de ECAs y otros estudios han demostrado repetidamente una reducción en ECN con la exposición a los probióticos, existen límites importantes a considerar en los datos existentes. Es importante señalar que existe una escasez de datos sobre bebés extremadamente prematuros (<28 semanas de gestación) o EBPN (aquellos con mayor riesgo de lesión intestinal). Por ejemplo, sólo 7 de los 60 ensayos en la revisión Cochrane más reciente incluyó un subanálisis de estas poblaciones. ⁽⁴⁶⁾ Además, existe una amplia variación en la elección de la cepa probiótica y el protocolo de administración.

Además, el rigor de los conjuntos de datos incluidos en estos estudios puede verse comprometido por bebés codificados con ECN según CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades, Décima Revisión) pero se le colocaron drenajes abdominales secundarios a perforación intestinal espontánea. En general, los probióticos parecen tener potencial como medida preventiva contra la ECN, pero todavía hay importantes cuestiones de seguridad y matices en la implementación que no se han establecido completamente.

> Seguridad de la administración de probióticos en bebés prematuros

Si bien los probióticos pueden ser eficaces para prevenir la ECN, es importante confirmar la seguridad de la administración de estos suplementos antes de implementar el cambio de práctica. Las preocupaciones en torno a la seguridad de la administración de probióticos en bebés prematuros se centran principalmente en los siguientes 2 aspectos: primero, el potencial de infección invasiva, como sepsis o meningitis, inducida por los microorganismos administrados en un probiótico y, en segundo lugar, la falta de la Regulación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) sobre los productos probióticos actualmente producidos comercialmente. ^{(49) (50)}

Los informes de sepsis o meningitis inducidas por probióticos son extremadamente raros. En el metanálisis que incluyó 30 ensayos no controlados aleatorios de 18 países diferentes, solo 1 de los estudios informó 3 casos no fatales de sepsis por probióticos entre el total de 21.008 bebés prematuros que recibieron probióticos. ⁽⁴⁵⁾

Una revisión sistemática de 1.569 estudios informó un total de 32 casos de sepsis presuntamente relacionada con probióticos entre bebés prematuros, 2 de los cuales informaron muerte (1 muerte como resultado de una afección cardíaca no relacionada con la administración de probióticos y la segunda muerte como consecuencia de sepsis por Lactobacillus reuteri después de la administración de este probiótico). ⁽⁵¹⁾ De estos 32 casos, 29 fueron tratados con antibióticos y 3 fueron tratados con agentes antifúngicos, con resolución completa en todos menos en las 2 muertes descritas. ⁽⁵¹⁾

En la revisión Cochrane de 2020 que incluyó a más de 10 000 pacientes, no se han reportado casos de infección invasiva causada por el microorganismo probiótico administrado. Un estudio de cohorte emparejada describió un aumento en la infección por Candida entre recién nacidos prematuros expuestos a probióticos. ⁽²⁶⁾ Sin embargo, este es un hallazgo que es contradictorio con otros metanálisis que han demostrado una disminución de las infecciones por hongos con la administración de probióticos. ⁽⁵²⁾

Actualmente, muchos probióticos disponibles comercialmente se venden como suplementos dietéticos y por lo tanto no requieren de la regulación de la FDA como lo harían otros medicamentos. Las agencias reguladoras como la FDA recomiendan que los probióticos que sean utilizados para prevenir una enfermedad como la ECN deben tratarse como agentes farmacológicos más que como suplemento dietético.

La falta de regulación ha sido una barrera para la investigación que involucra probióticos y para la administración de probióticos en la prevención y el tratamiento de enfermedades, especialmente en los Estados Unidos. ^{(49) (50)} Varias unidades han implementado pruebas de calidad internas en los probióticos comprados a proveedores comerciales debido a múltiples preocupaciones sobre el control de calidad a nivel nacional. Siguen existiendo dudas sobre si los ingredientes etiquetados y las dosis son consistentes durante toda la producción y la distribución de un producto.

En un estudio de 16 productos probióticos Bifidobacterium diferentes, solo 1 de los 16 probióticos analizados contenía un perfil probiótico que coincidía idénticamente con su etiqueta, considerando que muchos productos diferían de la lista de ingredientes tanto en cantidad de unidades formadoras de colonias (UFC) descritas en la etiqueta y en qué subespecies exactas componían el producto. ⁽⁵³⁾ Diferentes subespecies pueden desempeñar funciones distintas en el microbioma intestinal, y la variación en la composición hace que la estandarización dentro y entre los ensayos clínicos sean muy difíciles.

Una segunda preocupación de seguridad importante relacionada con la falta de control de calidad rigurosa es la posibilidad de contaminación de los productos probióticos. Un solo caso de mucormicosis se informó en un bebé de 29 semanas que murió después de la exposición a probióticos contaminados con hongos, específicamente Rhizopus spp. ⁽²⁶⁾ Aunque se trata de un caso único y el producto específico en cuestión ha sido discontinuado desde entonces, este caso ha causado grave alarma entre los profesionales de la salud.

El 29 de septiembre de 2023, la FDA publicó una declaración llamada "Riesgo de enfermedades invasivas en bebés prematuros si se le administran probióticos formulados para contener bacterias vivas o levaduras” después de la reciente muerte de un bebé prematuro con peso al nacer inferior a 1.000 g que desarrolló sepsis con un microbio, Bifidobacterium longum subspp infantis. Este organismo era compatible genéticamente con la cepa probiótica que había sido administrada al bebé como parte de una preparación de aceite TCM (triglicéridos de cadena media). ⁽⁵⁴⁾ Esta advertencia a los proveedores de atención médica reitera que los productos probióticos no están aprobados por la FDA para su uso en bebés y recomienda precaución con la administración de estos productos en bebés prematuros, ya que no se someten a una regulación rigurosa de la FDA. Estas preocupaciones resaltan el riesgo de dicha infección invasiva con la administración de probióticos o la contaminación de productos probióticos, especialmente en lactantes EBPN y MBPN, que tienen un mayor riesgo de sufrir daño y tiene una representación muy limitada en los estudios.

>  Recomendaciones actuales

Se han hecho diversas recomendaciones con respecto al uso de probióticos en bebés prematuros de diferentes grupos médicos profesionales. Actualmente, varios grupos no recomiendan la administración rutinaria de probióticos para la prevención de la ECN. En las guías del Comité de la Academia Estadounidense de Pediatría sobre Fetos y Recién Nacidos 2021, el comité concluyó que la evidencia actual no respalda el uso rutinario de probióticos en recién nacidos prematuros. ⁽⁵⁵⁾ Este informe citaba datos contradictorios sobre seguridad y eficacia, falta de regulación de productos probióticos por parte de la FDA y su potencial de daño, citando específicamente el perfil de seguridad desconocido en bebés con EBPN; sin embargo, ellos también tuvieron en cuenta que la evidencia actual demuestra la eficacia de los probióticos de múltiples cepas en mayor grado que los probióticos de una sola cepa. ⁽⁵⁵⁾

La guía clínica de la Sociedad Estadounidense de Nutrición Parenteral y Enteral 2012 establece que los datos son insuficientes para recomendar el uso de probióticos en lactantes en riesgo de ECN, citando la necesidad de realizar más estudios para determinar los tipos más eficaces de probióticos, dosis y duración del tratamiento, así como preocupaciones sobre la falta de aprobación de la FDA para productos probióticos. ⁽¹⁴⁾

Sin embargo, otros grupos han emitido recomendaciones condicionales sobre el uso de probióticos en bebés prematuros y varios grupos incluso han proporcionado orientación específica para la implementación. En 2020, la Asociación Gastroenterológica Estadounidense recomendó una combinación de Lactobacillus spp y Bifidobacterium spp para la prevención de ECN sobre ningún probiótico u otros probióticos en bebés prematuros. Esta recomendación se basó en evidencia de calidad moderada. ⁽⁵⁶⁾

La revisión de 2012 del Comité de la Asociación Estadounidense de Cirugía Pediátrica concluyó que se recomiendan los probióticos para disminuir la incidencia de ECN, lo que sugiere que el inicio de al menos 1 formulación probiótica en la primera semana después del nacimiento y la continuación durante al menos 2 semanas podría ser apropiada en recién nacidos prematuros que nacen con un peso inferior a 2.500 gramos. ⁽⁵⁷⁾

En 2023, el Grupo de Interés Especial en Microbiota Intestinal  y Modificaciones de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica concluye que los médicos pueden recomendar Lactobacillus rhamnosus solo (rango de dosificación de 1 × 10⁹ UFC a 6 × 10⁹ UFC) o una combinación de Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium lactis y Streptococcus thermophilus (en dosis de 3,0 a 3,5 × 10⁸ UFC de cada cepa) con la condición de que se cumplan las cuestiones de seguridad, como el control de calidad del producto. ⁽²⁷⁾ Sin embargo, el panel citó una baja certeza de la evidencia y un débil grado de recomendación para el uso de estas cepas específicas de probióticos para reducir el riesgo de ECN en bebés prematuros. ⁽²⁷⁾

> Variación de los centros en el uso de probióticos

A pesar de las preocupaciones sobre la solidez de la evidencia actual y las recomendaciones contradictorias entre grupos de profesionales médicos, hay un uso cada vez mayor de probióticos en muchas UCINs. En un estudio de cohorte emparejado del Almacenamiento de Datos Clínicos Pediatrix que incluyó 392 sitios de UCINs en 35 estados de los Estados Unidos y Puerto Rico, la exposición de los bebés prematuros a los probióticos aumentó notablemente durante el período de estudio de 1997 a 2016, de ningún uso de probióticos en 1997, con una exposición que alcanzó 118 por cada 1000 bebés admitidos en 2016. ⁽²⁶⁾

Los datos de la Red Vermont Oxford demuestran que la exposición a probióticos en los bebés prematuros varía a nivel internacional, con un aumento en la exposición en los países de América del Norte del 12,1% al 16% de 2018 a 2020. ⁽⁵⁸⁾ En los países europeos, el uso de probióticos entre los lactantes prematuros es mucho mayor (53,1%), con gran variación en la regulación gubernamental de productos probióticos entre países. Aunque la tendencia general a utilizar probióticos se ha vuelto más rutinaria en las últimas dos décadas, esta práctica continúa variando ampliamente entre las instituciones. ⁽²⁶⁾

> Productos disponibles: ¿Qué probiótico debemos elegir?

A medida que más UCINs exploran la administración del uso de probióticos como medida profiláctica contra la ECN en bebés prematuros, persisten dudas importantes con respecto a la selección de cepas probióticas. Un metanálisis de 27 ECAs que incluyen 529 bebés que intentaron discernir el régimen probiótico más eficaz determinó que L rhamnosus GG + lactoferrina bovina > L rhamnosus + Lactobacillus plantarum + Lactobacillus casei + B lactis > B lactis + inulina fueron superiores, en ese orden, en comparación con el grupo control de B lactis + B longum. ⁽⁵⁹⁾ Sin embargo, hay pocos ECAs que involucran simbióticos y, hasta ahora, la evidencia que respalda la suplementación con lactoferrina para prevenir la ECN es débil.

Como se mencionó anteriormente, tanto las revisiones Cochrane como numerosos metanálisis demuestran la superioridad de los probióticos de múltiples cepas sobre los probióticos de una sola cepa. Las cepas más utilizadas actualmente, ya sea individualmente o en combinación, son Bifidobacterium spp y Lactobacillus spp, y en menor grado, Saccharomyces spp y Streptococcus spp (26) (46)

El ensayo más grande hasta la fecha, el ensayo Probiotics in Preterm InfantS (PiPS), que incluyó a 1.310 bebés prematuros nacidos entre las semanas 23 y 30 de gestación en 24 hospitales, no mostró una diferencia en los resultados de ECN o muerte con la aplicación de la cepa Bifidobacterium breve. ⁽³⁷⁾ Un gran ECA multicéntrico de fase 3 actual, el Estudio Conexión (NCT03978000), que está en curso e incluye 2.158 participantes con un peso al nacer de 500 g a 1.500g de 91 centros diferentes en los Estados Unidos y otros nueve países, pueden proporcionar información útil. ⁽⁶⁰⁾

El estudio se centra en la seguridad y eficacia de un producto probiótico de cepa única que contiene Lactobacillus reuteri con la incidencia de ECN como medida de resultado primaria. ⁽⁶⁰⁾ El Estudio Conexión será el mayor ECA multicéntrico para aplicar una intervención estandarizada (1 tipo y dosis de producto probiótico con el mismo protocolo de administración) en muchas UCINs diferentes y es de esperar que proporcione hallazgos que puedan generalizarse a una población más grande.

Numerosos estudios, incluidos metanálisis, ECAs, no ECAs y estudios observacionales, sugieren que el uso de probióticos puede conducir a mejores resultados, específicamente reducciones en ECN y mortalidad por todas las causas. En general, los efectos adversos graves, como la sepsis inducida por probióticos, son extremadamente raros. Sin embargo, hay datos de seguridad muy limitados disponibles, especialmente en bebés nacidos con un peso inferior a 1.000g. o nacidos con menos de 27 semanas de gestación.

La Academia Estadounidense de Pediatría ha declarado que la evidencia actual no apoya el uso rutinario de probióticos en recién nacidos prematuros. ⁽⁵⁴⁾ Además, la muerte de un recién nacido prematuro ha sido relacionada con la contaminación del producto probiótico que resultó en infecciones fúngicas invasivas y la FDA emitió recientemente una advertencia tras la muerte de un bebé prematuro por sepsis causada por la cepa de probiótico administrada a ese bebé. ^{(26) (54)}

Los estudios existentes están limitados por los altos niveles de heterogeneidad en la selección de cepas de probióticos, regímenes de dosificación y momento/duración de la administración. Los estudios en curso son importantes para comparar productos específicos, y la regulación de estos productos debería ser un foco de atención de la FDA para garantizar la seguridad.

Los probióticos podrían considerarse en la UCIN para la prevención de ECN como parte de un enfoque integral para la prevención en una población en riesgo que debería incluir pautas de alimentación estandarizadas, una dieta basada exclusivamente en leche humana y el uso juicioso de antibióticos y medicamentos supresores de ácido. Sin embargo, aún se desconoce qué producto probiótico elegir y los ECAs multicéntricos más grandes que se centran en cepas específicas proporcionarán esta idea.

El presente trabajo destaca que hay una creciente evidencia de que el uso profiláctico de probióticos en lactantes pretérmino puede reducir la tasa de ECN y la mortalidad asociada a la misma. Pero, por otro lado, no hay evidencia de alta calidad para apoyar que cepa o cepas específicas de probióticos o combinación de las mismas y qué régimen de dosificación es más apropiado en la práctica clínica.

Deben realizarse más estudios de alta calidad en múltiples entornos para lograr mayor evidencia sobre resultados y seguridad en el uso de probióticos en diferentes poblaciones de recién nacidos pretérmino.

Resumen, traducción y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa