O diabetes mellitus (DM) é uma das doenças crônicas mais comuns. A característica comum entre as diferentes formas de diabetes, é a hiperglicemia. Em 2019, aproximadamente 15,8% das mulheres apresentaram algum grau de elevação nos níveis de açúcar no sangue durante a gravidez; destas, 83,6% foram por diabetes mellitus gestacional (DMG), 7,9% por diabetes pré-gestacional e 8,5% por diabetes diagnosticado durante a gravidez.

Mulheres com diabetes mal controlada no início da gravidez tem o risco aumentado de dar à luz a um recém-nascido com malformação congênita. No entanto, a associação de anomalias congênitas na descendência de pessoas com DMG materno permanece obscura. Além disso, o diabetes tem maior probabilidade de causar aborto espontâneo ou natimorto.

Múltiplos mecanismos estão envolvidos na patogênese dos defeitos congênitos induzidos pelo diabetes.

Sendo a hiperglicemia a característica unificadora das diferentes formas de DM, a exposição embrionária e fetal a altas concentrações de glicose é o principal fator teratogênico. Foi demonstrado que os níveis de hemoglobina A1c utilizados como indicador do controlo glicêmico em mulheres diabéticas se correlacionam com taxas de anomalias congénitas. Essa alta concentração de glicose foi capaz de alterar a metilação do DNA de genes cruciais envolvidos no desenvolvimento embrionário.

Um estudo demonstrou que os produtos finais de glicação avançada (AGEs), cuja produção é acelerada sob condições de hiperglicemia, foram capazes de induzir defeitos congênitos mesmo na ausência da condição. Demonstrou-se que o DM experimental em modelos animais foi associado à superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS) e à interrupção da defesa antioxidante. 

A hiperglicemia promoveu a entrada de glicose nas células embrionárias e, como resultado, as mitocôndrias receberam uma sobrecarga metabólica que resultou no aumento da formação de ERO. O stress oxidativo excessivo conduziu danos no DNA, perturbação de microRNA e perturbação de várias vias de sinalização, o que resulta no desenvolvimento aberrante de órgãos.

Experimentos de laboratório mostraram que os defeitos congênitos podem ser revertidos pelo tratamento com antioxidantes como N-acetilcisteína, resveratrol e melatonina. Além disso, foi demonstrado que a hiperglicemia perturba a homeostase do cálcio intracelular, levando à perturbação da função das organelas e subsequente aumento da apoptose.

Sabe-se que o diabetes materno perturba o desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC) e causa defeitos congênitos.

O SNC é comumente afetado em bebês nascidos de mães diabéticas. Os mais comuns são defeitos do tubo neural, holoprosencefalia e hidrocefalia. Outros podem ser citados, como esquizencefalia, agenesia do corpo caloso e hamartomas.

Os defeitos do tubo neural são um grupo heterogêneo de deformidades. A anencefalia é caracterizada pela ausência de grandes porções do crânio e do cérebro como resultado da falha no fechamento do neuroporo rostral. 

A exencefalia é caracterizada pela ausência completa ou parcial dos ossos do teto do crânio com um cérebro devidamente formado.

A espinha bífida ocorre quando a coluna vertebral é dividida como resultado de uma falha no fechamento do tubo neural embrionário na extremidade posterior. Pode se manifestar como meningocele, mielomeningocele ou espinha bífida oculta.

A holoprosencefalia é uma anomalia da formação cerebral em que se observa uma ausência total ou parcial de divisão em hemisférios. Os sintomas desta condição incluem formação facial anormal com desenvolvimento de ciclopia, nariz probóscide (ou ausência de nariz), fenda labial e palatina.

A sintelencefalia é uma anomalia rara em que a clivagem do prosencéfalo está ausente na região das partes posteriores dos lobos frontal e parietal, sendo observada clivagem inter-hemisférica normal anterior e posterior à região afetada.

Os defeitos cardíacos congênitos mais comuns associados ao diabetes materno incluem patente do truncus arteriosus, defeito do septo atrioventricular, heterotaxia e complexo de ventrículo único.

Os mecanismos causais de defeitos cardíacos induzidos por diabetes incluem desregulação do fator 1 induzível por hipóxia, sinalização de entalhe, sinalização de integração relacionada à ausência de asas e vias de sinalização do fator de crescimento transformador b. 

Tronco arterial persistente é um defeito que apresenta comunicação interventricular (CIV), válvula troncular única e via de saída ventricular única. O sangue venoso pulmonar mistura-se com o sistêmico no nível da CIV e é então ejetado na grande artéria única. O defeito surge da criação incorreta da parede septal conotruncal, e a raiz do tronco comum não se separa em vias de saída aórtica e pulmonar. 

O defeito do septo atrioventricular, também conhecido como "defeito do canal atrioventricular”, é um defeito cardíaco caracterizado por um nível variável de defeitos do septo atrioventricular e ventricular, juntamente com um orifício atrioventricular único ou parcialmente dividido. Esse é resultado da falha na fusão dos coxins endocárdicos. Essas almofadas constituem estruturas mesenquimais bulbosas emparelhadas (superior e inferior) que se desenvolvem precocemente na embriogênese na junção atrioventricular. Eles se desenvolvem um em direção ao outro e finalmente se fundem após 4 semanas de desenvolvimento para formar um septo contínuo e posteriormente formar as válvulas. A falta de fusão resulta em diferentes graus de defeitos do septo atrioventricular. Foi demonstrado que embriões de gestações diabéticas apresentaram mau desenvolvimento dos coxins endocárdicos.

Heterotaxia é um termo amplo que abrange várias condições caracterizadas por um arranjo anormal dos órgãos torácicos e abdominais ao longo do eixo esquerdo-direito do coração que não pode ser descrito como situs inversus. Existe uma grande variedade de lesões da estrutura cardíaca que podem envolver anomalias atriais, conotruncais, defeitos do canal atrioventricular, retorno venoso anômalo total e parcial e anomalias do fluxo ventricular.

Anormalidades venosas sistêmicas e várias arritmias também podem estar presentes.

O complexo ventricular único é uma combinação de anomalias cardíacas congênitas nas quais um dos ventrículos está substancialmente subdesenvolvido ou o septo interventricular não se formou. Este defeito se origina durante as primeiras 8 semanas de desenvolvimento.

Outros defeitos cardíacos congênitos menos frequentemente associados ao diabetes incluem tetralogia de Fallot, transposição D das grandes artérias, saída dupla do ventrículo direito, retorno venoso pulmonar anômalo, coarctação da aorta e janela aortopulmonar.

Os defeitos craniofaciais encontrados em filhos de mães diabéticas incluem fissuras orofaciais, espectro de distúrbio óculo-aurículo-vertebral (OAVD), anoftalmia e microftalmia, catarata, coloboma, atresia coanal e outros. 

As fissuras orofaciais se desenvolvem como consequência do desenvolvimento embrionário aberrante do complexo nasomaxilar. Podem ser definidos pela ausência de continuidade do palato, da região superior, das margens alveolares e do lábio superior. Os defeitos podem ser de vários graus e lateralidades. Ocasionalmente, os defeitos fissurados podem envolver várias outras estruturas ósseas e de tecidos moles da face. 

O espectro da doença óculo-aurículo-vertebral (OAVD) inclui um grupo heterogêneo de enfermidades caracterizadas por anormalidades das estruturas derivadas do primeiro e segundo arcos faríngeos durante a embriogênese. Esses, como o próprio nome sugere, são caracterizados por anormalidades nos ouvidos, olhos e coluna vertebral.

O espectro é subdividido em 3 distúrbios: OAVD, macrossomia hemifacial e síndrome de Goldenhar.

As características clínicas associadas também incluem anormalidades cerebrais e atraso no desenvolvimento.  Considerando que a maioria dessas são encontradas em estruturas derivadas de células da crista neural, levantou-se a hipótese de que o diabetes materno mal controlado perturba a migração cefálica das células da crista. Além disso, foi sugerido que a causa poderia ser a alteração da via do gene Pax3 devido à hiperglicemia e subsequente estresse oxidativo.

Anoftalmia e microftalmia são defeitos congênitos considerados um espectro de malformações oculares de desenvolvimento que variam desde olhos subdesenvolvidos e anormalmente pequenos até olhos completamente ausentes. As malformações oculares do desenvolvimento estão frequentemente presentes como parte de um distúrbio genético; entretanto, observou-se que a prevalência de anoftalmia e microftalmia não sindrômica foi maior entre filhos de mães diabéticas.

Características faciais anormais podem estar presentes em filhos de mães diabéticas como parte de uma síndrome, como a facial femoral, na qual podem ser observadas fissuras palpebrais inclinadas para cima, pinas malformadas e de inserção baixa, nariz curto e largo e lábio superior. sulco nasolabial fino e longo e micrognatia. 

Os defeitos do sistema gastrointestinal em bebês de mães diabéticas incluem, mas não estão limitados a atresia intestinal, ânus imperfurado e defeitos da parede ventral. 

Atresia intestinal é a ausência ou fechamento completo da luz intestinal. Pode ocorrer em qualquer parte do intestino. Pode se manifestar como lesões solitárias ou múltiplas.

O ânus imperfurado é uma malformação anorretal congênita. A anomalia varia em gravidade, de muito leve a muito complexa, associada a outras anomalias e de difícil manejo. Os defeitos anorretais resultam de uma falha no desenvolvimento normal do intestino posterior nas semanas 4 a 6 da embriogênese. Historicamente, o ânus imperfurado foi dividido em alto, intermediário e baixo de acordo com a distância entre a extremidade da bolsa retal ao nível do músculo levantador do ânus.

Os defeitos da parede abdominal são aberturas anormais no abdômen através das quais diferentes órgãos internos podem se projetar. Na gastrosquise, o defeito é paraumbilical e os intestinos não são cobertos por membrana. Como resultado, o intestino fica exposto no útero e fica emaranhado, dilatado e coberto por substância fibrinosa. A onfalocele é um defeito na base do cordão umbilical cujo conteúdo é coberto por um saco membranoso. 

Os defeitos geniturinários associados ao diabetes materno incluem hipospádia, agenesia/hipoplasia renal e extrofia da bexiga.

A hipospádia é a segunda anomalia urológica congênita mais comum em homens, secundária à retenção de testículos. Esta é uma condição congênita caracterizada por deslocamento do meato uretral, curvatura para baixo da haste peniana e prepúcio encapuzado que é inferiormente inferior em neonatos do sexo masculino. A hipospádia é causada pelo fechamento aberrante ou incompleto da uretra durante as primeiras semanas de desenvolvimento embrionário.

Agenesia renal é a ausência congênita de um rim (unilateral) ou de ambos (bilateral) ao nascimento. Resulta da falha na formação do botão ureteral ou no alcance/indução do mesênquima metanéfrico, levando à morte celular por apoptose.  A bilateral leva a oligoidrâmnio grave e ao desenvolvimento da sequência de Potter. Esta condição é caracterizada por um complexo de características que resultam da falta de líquido amniótico e da compressão no útero.

A hipoplasia pulmonar está presente e depende do grau de deficiência de líquido amniótico e da compressão torácica fetal. As características faciais são conhecidas como fácies de Potter, que é descrita como nariz achatado, queixo encovado, dobras epicânticas proeminentes e orelhas de formato anormal. As anormalidades dos membros incluem pés tortos, luxação do quadril e encurtamento dos membros. Anomalias esqueléticas, como agenesia sacral ou hemivértebras, também podem ser observadas.

A extrofia da bexiga é uma anomalia congênita complexa que inclui defeito subumbilical da parede abdominal e fechamento parcial da bexiga. A apresentação pode variar e incluir defeitos associados, como epispádias e anomalias dos músculos e ossos pélvicos.

Entre os defeitos associados ao diabetes materno, a síndrome de regressão caudal (SRC) é a que apresenta maior razão de chances.

Esta inclui um amplo espectro de anomalias musculoesqueléticas, incluindo agenesia total ou parcial do sacro, cóccix e coluna lombar, bem como anomalias da pelve e das extremidades inferiores. As manifestações clínicas incluem sintomas neurológicos como déficit segmentar (predominantemente motor com relativa preservação da função sensorial) que coincide com o nível de agenesia vertebral. Anomalias e disfunções urinárias e da bexiga, bem como distúrbios gastrointestinais, ocorrem frequentemente.

A teoria mais adotada sobre a gênese da síndrome de regressão caudal (SRC) é a falha na indução dos elementos caudais antes da sétima semana de gestação.O mecanismo exato subjacente à SRC é desconhecido. Os mecanismos que podem desempenhar um papel incluem hipoperfusão fetal, roubo vascular, hipoxemia e desequilíbrios de aminoácidos.

Renshaw classificou o SRC em 4 tipos:

1. O tipo I é definido como agenesia sacral unilateral total ou parcial limitada ao sacro ou à área coccígea.
2. O tipo II (forma mais comum) envolve agenesia sacral parcial com um defeito simétrico bilateral entre o osso ilíaco e uma primeira vértebra normal ou hipoplásica.
3. O tipo III é caracterizado por agenesia sacral e lombar total variável, com os ossos ilíacos ligados às laterais da vértebra inferior presentes.
4. O tipo IV é a forma mais grave e se caracteriza pela fusão dos ossos ilíacos ou pela presença de anfiartrose ilíaca juntamente com as características do tipo III.

Sirenomeli é uma condição caracterizada pela fusão das extremidades inferiores. Alguns consideram-na uma forma grave de SRC; no entanto, também se argumenta que é uma entidade diagnóstica distinta.

Outras anomalias musculoesqueléticas associadas ao diabetes materno são hemimelia tibial, ausência de fêmur, polissindactilia, hérnia lombar congênita, síndrome lombo-costovertebral e síndrome femoral facial.

A hemimelia tibial é um defeito raro caracterizado pela ausência total ou parcial da tíbia.

A síndrome lombocostovertebral é uma entidade clínica caracterizada por hemivértebras, anomalias costais e hipoplasia dos músculos abdominais que se apresenta como hérnia lombar congênita. Como o próprio nome sugere, a síndrome facial femoral é composta por características faciais incomuns, bem como por aplasia ou hipoplasia dos ossos femorais. As características faciais podem incluir fissuras palpebrais inclinadas para cima, orelhas de inserção baixa, nariz curto, filtro longo, fenda palatina e micrognatia.

A gravidez em mulheres com DM tipo 1 e tipo 2 está associada a um alto risco de complicações tanto para a mãe quanto para o feto.

Portanto, a preparação antes da gravidez é de grande importância. A abordagem dos fatores de risco modificáveis ​​para tais complicações leva a uma melhoria significativa nos resultados da gravidez e a uma menor frequência de defeitos congênitos em recém-nascidos. Começando na puberdade e continuando em todas as mulheres em idade reprodutiva, o aconselhamento pré-concepção deve fazer parte da vigilância de rotina da diabetes.

A American Diabetes Association recomenda manter os níveis de hemoglobina A1c abaixo de 6,5% no momento da concepção e abaixo de 6% durante a gravidez.  Antes de atingir estes níveis, recomenda-se que as mulheres utilizem contraceção reversível a longo prazo.

Mulheres grávidas com diabetes necessitam de monitoramento fetal mais próximo. O exame detalhado da anatomia é necessário entre 18 e 20 semanas de gestação para detectar anomalias congênitas. A ecocardiografia fetal deve ser considerada. Pode ser necessário antecipar o parto caso haja problemas de saúde materna ou fetal.