O câncer de tireoide é o tumor maligno mais comum do sistema endócrino e se origina nas células epiteliais foliculares da tireoide. Nos últimos anos, a sua incidência aumentou significativamente. Espera-se que se torne o quarto tipo de tumor maligno mais comum em todo o mundo. Abrange vários subtipos, incluindo carcinoma papilífero (PTC), folicular, medular e anaplásico da tireoide, dependendo da origem histológica.

A incidência de diabetes e doenças malignas concomitantes está aumentando em todo o mundo. Estudos clínicos confirmaram que essa doença metabólica é um fator de alto risco para várias enfermidades malignas. Em particular, a ocorrência e o desenvolvimento de cânceres da mama, gástrico, colorretal e pancreático estão intimamente associados à diabetes.

Com o aumento da incidência do câncer de tireoide, é necessário analisar a correlação entre esse tumor e a diabetes para fornecer informações para a prevenção e melhoria do prognóstico do câncer de tireoide. Para abordar esta questão, Wu e Zhang (2024) realizaram uma revisão das últimas descobertas sobre a associação entre esta patologia e a diabetes, incluindo fatores de risco ligados às doenças, sua patogênese compartilhada e o impacto potencial dos medicamentos hipoglicêmicos.

Cada vez mais estudos mostraram que o diabetes pode afetar o risco de câncer de tireoide.

Um estudo prospectivo de 10 anos relatou um risco aumentado de 25% de câncer de tireoide em pacientes com diabetes. Um trabalho de coorte retrospectivo mostrou que, embora esse tumor seja raro entre os homens, os diabéticos tinham um risco 40% maior de câncer da tireoide do que as mulheres. 

Uma revisão sistemática revelou que pacientes com resistência à insulina e níveis elevados de glicose no sangue apresentam um risco significativamente aumentado de câncer de tireoide. Durante um período de até 5 anos, os pacientes com diabetes tipo 2 apresentam baixo risco de desenvolver esse turmor, que aumentou após receberem medicamentos hipoglicêmicos. Em comparação com a população em geral, descobriu-se que as pacientes do sexo feminino com diabetes tipo 1 apresentam uma incidência global elevada e um risco aumentado de câncer da tireoide. Além disso, pesquisas mostraram que pacientes com diabetes não só apresentam maior risco de câncer de tireoide, mas também são mais propensos a ter linfonodos e metástases à distância, o que pode levar a piores prognósticos.

Alguns autores descobriram que o uso de um agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon aumentou o risco de todos os cânceres de tireoide, especialmente 1 a 3 anos após o uso da droga. Os resultados de uma metanálise de um estudo de coorte mostraram que o risco de câncer de tireoide estava aumentado em todos os tipos de pacientes diabéticos em comparação com não diabéticos.

> Fator hereditário

As proteínas desacopladoras (UCPs) são encontradas na membrana mitocondrial interna e pertencem à família dos transportadores mitocondriais. É um homólogo de transportadores de prótons e um antioxidante que inibe a produção de espécies reativas de oxigênio. O gene que as codifica está localizado no cromossomo 11 humano. Estudos revelaram que o polimorfismo UCP2 pode desempenhar um papel patológico na diabetes e no câncer. Existe uma correlação negativa entre as proteínas e secreção de insulina estimulada por glicose. A UCP2 promove a proliferação celular, o que pode ser um mecanismo importante para promover a oncogênese.

O nível de estresse oxidativo nas células tumorais foi significativamente reduzido após a eliminação do gene UCP2 das células cancerosas da tireoide, indicando que a alta expressão dessas proteínas nas células tumorais pode aumentar significativamente o nível de estresse oxidativo nas células, promovendo assim a proliferação maligna.

> Secreção anormal do hormônio estimulador da tireoide

O hormônio estimulador da tireoide (TSH) é um fator de crescimento das células tireoidianas secretado pela hipófise anterior que desempenha um papel crucial na transformação maligna das células foliculares da tireoide. Ativa a adenilato ciclase ligando-se aos receptores de TSH e aumenta os níveis de adenosina monofosfato cíclico e proteína quinase A, regulando assim o crescimento e a proliferação das células da tireoide. Estudos demonstraram que pacientes com diabetes tipo 2 e níveis de glicose no sangue mal controlados apresentam alto risco de hipotireoidismo subclínico, e esse risco aumenta com o aumento da hemoglobina glicada.

Como o hipotireoidismo subclínico é a disfunção tireoidiana mais comum em pacientes com diabetes, a maioria desses apresentam níveis plasmáticos elevados de TSH, e esses podem promover o crescimento de células tumorais e acelerar a metástase tumoral. Portanto, o diabetes pode causar carcinogênese do epitélio folicular da tireoide, afetando a secreção de TSH, e esses níveis elevados podem afetar o prognóstico do câncer de tireoide.

> Lesão por estresse oxidativo

O estresse oxidativo refere-se a um desequilíbrio entre a oxidação e os sistemas antioxidantes nas células e tecidos, causado pela produção excessiva ou remoção insuficiente de radicais livres ativos do corpo. A hiperglicemia em pacientes com diabetes pode induzir acúmulo através da autoxidação do açúcar, ativação da via do poliol, geração de enzimas conversoras de angiotensina (ECA), ativação da proteína quinase C e glicosilação não enzimática de proteínas, aumentando assim o nível de estresse oxidativo.

Estudos relataram que as células β das ilhotas foram afetadas direta ou indiretamente pelo estresse oxidativo, resultando em comprometimento da função celular, o que por sua vez leva à diminuição da sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina e, em última análise, acelera a progressão do diabetes.

Figura 1. O mecanismo de lesão por estresse oxidativo no diabetes e no câncer de tireoide.

En pacientes con diabetes tipo 2, la eficiencia de la insulina para promover la captación y utilización de glucosa se reduce, lo que resulta en la secreción compensatoria de grandes cantidades de insulina que conduce a hiperinsulinemia. Los factores de crecimiento similares a la

> Hiperinsulinemia e fator de crescimento semelhante à insulina-1 elevado

Em pacientes com diabetes tipo 2, a eficiência da insulina na promoção da captação e utilização da glicose é reduzida, resultando na secreção compensatória de grandes quantidades desse açúcar, levando à hiperinsulinemia. Fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) são misóginos e regulam a proliferação, diferenciação e apoptose celular. O IGF-1 é um membro da família de proteínas fator de crescimento semelhante à insulina. Estudos demonstraram que ligantes e receptores de IGF-1 são altamente expressos em células cancerígenas da tireoide. A proteína 1 de ligação ao IGF é inibida em pacientes com hiperinsulinemia, portanto a atividade biológica do IGF-1 aumenta, promovendo o crescimento tumoral.

> Secreção anormal de adipocitocinas

A leptina é um polipeptídeo multifuncional codificado pelo gene da obesidade e secretado pelos adipócitos.

É uma molécula bioativa que se liga a receptores no corpo e atua no hipotálamo para inibir o apetite. Além disso, regula a secreção de insulina e promove a proliferação celular e a angiogênese. Um estudo transversal mostrou que os níveis de leptina eram significativamente mais elevados em pacientes com diabetes tipo 2 do que naqueles sem diabetes tipo 2.

O nível de leptina em pacientes com diabetes é significativamente maior do que em indivíduos saudáveis, e o receptor de leptina é altamente expresso em células cancerígenas da tireoide. Portanto, altas concentrações de leptina podem promover o aparecimento do câncer de tireoide, indicando que um aumento anormal dos níveis em pacientes com diabetes pode estar relacionado ao aparecimento e ao desenvolvimento do câncer de tireoide.

A adiponectina (APN), também conhecida como proteína relacionada ao complemento dos adipócitos, é um hormônio proteico secretado pelos adipócitos que tem efeitos antidiabéticos, antiesclerose vascular, anti-inflamatórios e antitumorais. Os níveis de APN em pacientes com diabetes tipo 2 foram significativamente mais baixos do que aqueles sem a doença metabólica.

A resistina é uma adipocina produzida por adipócitos, monócitos e macrófagos humanos que pode promover a proliferação celular, resistir à apoptose, promover inflamação e participar da angiogênese. Pode afetar o ciclo celular e a apoptose através de vários mecanismos, promovendo assim o crescimento de células tumorais. Níveis anormais de resistina em pacientes com diabetes podem acelerar o desenvolvimento do câncer de tireoide. Portanto, neutralizar a resistina pode ser uma estratégia promissora para o tratamento do câncer de tireoide.

> Aumento da secreção de fatores inflamatórios e quimiocinas

A hiperglicemia de longo prazo em pacientes com diabetes ativa a cascata do fator de crescimento no corpo através da regulação neuro-humoral, aumentando assim a produção de citocinas e quimiocinas inflamatórias. Estudos demonstraram que o diabetes pode promover a secreção de fatores inflamatórios e quimiocinas que estão intimamente relacionados ao aparecimento de tumores.

Figura 2. O aumento da secreção de fatores inflamatórios e quimiocinas promove o aparecimento e progressão do câncer de tireoide.

> Tiazolidinedionas

As tiazolidinedionas (TZDs) foram agonistas seletivos do receptor e ativado por peroxissoma (PPARγ), que melhoram o metabolismo da glicose e dos lipídios, aumentando a sensibilidade das células-alvo à insulina quando ativadas. Deve-se notar que o uso de tiazolidinedionas em pacientes diabéticos está diminuindo significativamente e foi quase totalmente retirado do mercado. Estudos revelaram que o PPARγ ativado pode inibir a oncogênese por meio de efeitos antiangiogênicos e anti-inflamatórios e também pode controlar o microambiente tumoral regulando a função das células tumorais.

> Metformina

Aumenta principalmente a captação de glicose nos tecidos periféricos, reduz a produção de glicogênio hepático, inibe a gliconeogênese e reduz a absorção intestinal de glicose. É o tratamento de primeira linha mais utilizado para diabetes tipo 2 e é um potencial medicamento anticancerígeno. A viabilidade das células cancerosas da tireoide diminuiu gradualmente com o aumento da dose de metformina, e a taxa de apoptose das células cancerígenas aumentou com a elevação da concentração de metformina. O mecanismo pode envolver o acréscimo da apoptose das células cancerígenas da tiroide e a inibição da sua proliferação através da ativação de vias relacionadas com o stress do retículo endoplasmático.

> Inibidores da alfa-glicosidase

O princípio hipoglicêmico dos inibidores da α-glicosidase é inibir a glicosidase na borda em escova da mucosa do intestino delgado, reduzindo assim a absorção intestinal de glicose ao bloquear a hidrólise de carboidratos complexos. Foi demonstrado que o uso de acarbose reduz significativamente o risco de crescimento tumoral invasivo em pacientes com câncer de tireoide em comparação com aqueles que recebem outros medicamentos hipoglicemiantes devido aos seus efeitos de interação com a flora intestinal que inibem a proliferação de células da tireoide.

No entanto, devido aos ensaios clínicos limitados e à falta de compreensão dos mecanismos patológicos da acarbose, são necessários mais estudos para verificar seus efeitos no crescimento de células cancerígenas da tiroide e o potencial para reduzir o risco de metástase.