A sepse e o choque séptico são as principais causas de morbidade, mortalidade e custos de saúde para crianças em todo o mundo.

Em 2017, estima-se que ocorreram 20 milhões de casos de sépsis em crianças com menos de 5 anos e 5 milhões entre 5 e <19 anos, resultando em 3,5 milhões de mortes.³ As crianças foram responsáveis ​​por metade de todos os casos de sépsis a nível mundial e por um terço das mortes, com um fardo desproporcional em África, na América do Sul e no subcontinente indiano.^3.4

As taxas de letalidade variaram de 3% a 5% para sepse em crianças previamente saudáveis ​​a 25% a 50% em crianças com doenças médicas comórbidas, infecções adquiridas em hospitais, acesso limitado a cuidados de saúde e desnutrição.^2,5 Quase todas as mortes envolveram a síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (SDMO), definida como disfunção em ≥2 sistemas orgânicos.⁶

As mortes prematuras (dentro de 72 horas) foram mais frequentemente causadas por SDMO com choque/parada cardíaca, enquanto as mortes posteriores são causadas por SDMO persistente e pela retirada de tecnologias de suporte à vida.^6–8 Entre os estudos com sobreviventes do tratamento da sepse que necessitaram de cuidados intensivos, até um terço apresentou incapacidades funcionais novas ou agravadas, incluindo redução da qualidade de vida, novos problemas respiratórios, nutricionais ou de tecnologia de apoio, e infecções graves recorrentes.^9–14

Sendo assim, o objetivo do relatório desenvolvido por Weiss e colaboradores (2024) foi resumir práticas recentes baseadas em evidências para o diagnóstico e tratamento inicial de crianças com sepse, incluindo a crescente ênfase nos subfenotipos ligados à terapêutica de precisão. A aplicação de terapias gerais e específicas ideais pode reduzir a morbidade associada à sepse e a mortalidade infantil geral, enquanto a identificação de subfenotipo com anormalidades fisiopatológicas mensuráveis ​​facilitará cada vez mais a adoção de terapias adjuvantes específicas para crianças nas quais antibióticos, fluidos, medicamentos vasoativos e de suporte cuidados continuam insuficientes.

> Definição

No início dos anos 2000, a caracterização predominante da sepse era a de uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica induzida por infecção (SIRS), que causava choque e disfunção orgânica, muitas vezes distante do local da infecção. Mais recentemente, a compreensão avançou além de um estado hiperinflamatório primário (ou "tempestade de citocinas") para uma condição na qual ambos os mediadores pró e anti-inflamatórios se sobrepõem à reprogramação genômica, proteômica e metabolômica do sistema imunoinflamatório.^15,16

Em um estudo com 1.092 crianças tratadas para sepse em uma UTI pediátrica na China, a presença de disfunção orgânica foi mais preditiva de sepse. ²¹ Da mesma forma, entre 2.594 pacientes internados com infecção na Austrália e na Nova Zelândia, a SIRS teve menor validade preditiva para mortalidade do que os escores de disfunção orgânica.²²

Atualmente, existem vários critérios para definir disfunção orgânica. ^23–29 Mais recentemente, o Mandato de Atualização de Informações sobre Disfunção de Órgãos Pediátricos (PODIUM) desenvolveu um conjunto atualizado de critérios diagnósticos dicotômicos para disfunção em 9 sistemas orgânicos usando revisão de literatura e consenso de especialistas.²⁴  Estão em curso esforços para identificar os critérios de disfunção orgânica mais úteis através de um estudo realizado por um grupo de trabalho internacional que trabalha para atualizar as definições de sépsis pediátrica e choque séptico. ³⁰

> Diagnóstico

É importante observar que os critérios à beira do leito utilizados para diagnosticar e tratar suspeitas de sepse não precisam estar perfeitamente alinhados com os pontos de corte operacionais que a definem. Os médicos podem (e devem) considerar critérios para reconhecer e diagnosticar crianças com suspeita de sepse ou choque séptico que sejam oportunos e apoiem a sepse em vez de diagnósticos alternativos.

Uma pesquisa internacional com 2.835 médicos pediátricos de terapia intensiva, medicina de emergência e doenças infecciosas relatou que sinais vitais anormais, exames laboratoriais com evidência de inflamação, sinais clínicos de infecção e perfusão cutânea foram mais úteis no reconhecimento de sepse e choque séptico em crianças em situação clínica.

Portanto, atenção às primeiras e sutis alterações de temperatura (alta ou baixa), taquicardia, taquipneia, estado mental alterado, enchimento capilar retardado, extremidades distais frias, pulsos periféricos diminuídos ou saltados, diminuição da produção de sangue na urina, pressão arterial baixa e estreitamento ou uma pressão de pulso ampla pode indicar que uma criança deve ser tratada para sepse/choque séptico mesmo antes de ultrapassar um limite arbitrário.

Há um interesse de longa data na identificação de biomarcadores para auxiliar no diagnóstico de sepse, sendo o lactato sanguíneo, a proteína C reativa (PCR) e a procalcitonina (PCT) os mais comumente utilizados. ³¹

Os níveis de lactato no sangue aumentam quando o fornecimento de oxigênio aos tecidos é insuficiente para suportar a demanda metabólica, resultando em uma conversão anaeróbica de piruvato em lactato, em vez de aumentar a produção de trifosfato de adenosina através da respiração mitocondrial. ³²

Com a reversão do choque para restaurar o fornecimento de oxigênio e substrato aos tecidos, os níveis de lactato sanguíneo normalmente se estabilizam. No entanto, existem muitas outras causas de hiperlactatemia (incluindo aumentos artificiais decorrentes de flebotomia difícil) e o choque séptico pode ocorrer antes ou mesmo sem aumento do lactato sanguíneo. Como resultado, esse é menos útil na estratificação de crianças com doenças agudas quanto ao risco de sepse, mas deve ser uma tendência ao longo do tempo como método de monitoramento da resposta à terapia após suspeita.^{33, 34}

A proteína C reativa (PCR) é um reagente de fase aguda de origem hepática que serve como um marcador sensível, embora inespecífico, de inflamação, e a procalcitonina (PCT) é um pró-hormônio da calcitonina secretado de forma onipresente em resposta à citocina mediada por bactérias. A PCT é um biomarcador mais específico e geralmente mais precoce para infecções bacterianas invasivas do que a PCR. ³⁵ Tanto a PCT como a PCR são úteis na diferenciação de grupos de pacientes com sepse de infecções não complicadas e têm um alto valor preditivo negativo na exclusão de doença grave da sepse, mas sua utilidade clínica dentro dos indivíduos é atenuada por resultados falso-positivos frequentes e pelo potencial de resultados errôneos. garantia se medida muito cedo no curso da evolução de uma doença.

Outros biomarcadores demonstraram alguma utilidade no auxílio ao diagnóstico e/ou estratificação de risco de pacientes com sepse, incluindo presepsina, sTREM, amiloide A sérica, sCD163, pentraxina-3, interleucina-7 (IL-7) e IL-8, e microRNAs. entre outros. ^{31, 37} No entanto, é improvável que qualquer biomarcador possa representar toda a complexa biologia da sepse. Em vez disso, a medição simultânea de múltiplos biomarcadores mostrou-se promissora na superação das limitações de qualquer biomarcador único, assim como a combinação da expressão diferencial de múltiplos genes. ³⁸

Dados crescentes sugerem que biomarcadores selecionados podem fornecer informações sobre diferentes aspectos da fisiopatologia da sepse além da resposta imunoinflamatória. Por exemplo, biomarcadores de ativação endotelial  (por exemplo, angiopoietina-1/2, tirosina quinase-1 semelhante a fms solúvel, trombomodulina, fator de crescimento endotelial vascular), disfunção microvascular e degradação do glicocálice (por exemplo, perfusão da região da borda em microscopia de vídeo sublingual , sindecan-1) e permeabilidade intestinal (por exemplo, claudina-3, proteína de ligação a ácidos graxos intestinais, citrulina) são áreas ativas de pesquisa para melhorar o reconhecimento de grupos de alto risco. ^39–42

Compostos orgânicos voláteis menos invasivos com ar exalado também se mostraram promissores na melhoria da detecção de infecções associadas à sepse. ⁴³ São necessárias provas adicionais do impacto nos resultados dos pacientes, juntamente com a disponibilidade de testes com notificação rápida dos resultados, antes de poderem ser recomendados para utilização generalizada, mas é muito provável que tais ferramentas se tornem cada vez mais disponíveis para a sua implementação clínica no futuro.

> Detecção de sepse

Recomenda-se a triagem de rotina para auxiliar no reconhecimento oportuno de choque séptico e outras disfunções orgânicas associadas à sepse em crianças que estão gravemente doentes. ^33,34 Um processo sistemático que desencadeia a consideração deliberada de que uma criança doente pode sofrer de sepse reduz o tempo de tratamento, encurta o tempo de internação hospitalar e reduz diagnósticos de sepse perdidos. ^44–46 Algoritmos eletrônicos que medem continuamente alterações nos sinais vitais, avaliações de enfermagem e valores laboratoriais são geralmente mais sensíveis e específicos do que avaliações em intervalos de tempo predeterminados, mas a faixa relatada de valor preditivo positivo (VPP) permanece apenas entre 4 % e 49%. ⁴⁷

Algoritmos de triagem que incorporam medidas de gravidade da doença e levam em conta comorbidades são úteis para melhorar a precisão, mas continuam a depender de entradas orientadas pelo médico no registro eletrônico de saúde. Por exemplo, a ferramenta colaborativa para choque séptico pediátrico comumente usada, que combina sinais vitais, achados de exame físico e condições comórbidas, demonstrou uma sensibilidade de 99% e um VPP de 20%, ⁴⁷ enquanto uma ferramenta alternativa baseada em critérios de disfunção orgânica SIRS e IPSCC sem considerando as comorbidades, obteve-se apenas 72% de sensibilidade e 8,1% de VPP. ^4,5

Para superar as limitações do baixo valor preditivo positivo (VPP) e reduzir a fadiga do alerta, uma abordagem comumente usada tem sido um método de identificação em vários estágios, em que um alerta automático inicial desencadeia uma avaliação rápida de enfermagem. Se a avaliação de enfermagem corroborar possível sepse, é convocada uma reunião para decidir se deve prosseguir com o tratamento da sepse. ⁴⁴

Algoritmos de inteligência artificial (IA) que incorporam dados fisiológicos de alta fidelidade diretamente de monitores de cabeceira têm o potencial de identificar a fisiologia do choque horas antes de mudanças evidentes nos sinais vitais e melhorar a precisão geral. ⁴⁸ Por exemplo, em um estudo com 493 crianças internadas em uma UTIP, algoritmos de aprendizado de máquina que usaram SDs de frequência cardíaca, pressão arterial e transições simbólicas de probabilidades dessas variáveis ​​identificaram sepse até 8 horas antes do que uma ferramenta de triagem baseada na SIRS tradicional e nos critérios de disfunção orgânica. ⁴⁹

No entanto, algoritmos baseados em IA precisam incorporar melhor a variação fisiológica de doenças comórbidas para realmente melhorar os registros eletrônicos de saúde e o impacto dessa detecção em tempo real, impulsionada por ferramentas de detecção de IA no fluxo de trabalho do provedor e nos resultados dos pacientes.

A Campanha Sobrevivendo à Sepse recomenda seis etapas principais de manejo inicial para crianças com suspeita de sepse ou choque séptico:

(1) obter acesso intravenoso/intraósseo,
(2) coletar uma hemocultura (e outros testes de diagnóstico para os locais mais prováveis ​​de infecção),
(3) iniciar ensaios empíricos com antibióticos de amplo espectro,
(4) medir o lactato sanguíneo,
(5) administrar bolus de fluido(s) se houver choque e
(6) iniciar agentes vasoativos se o choque persistir. ^33,34

Estas intervenções devem ser concluídas o mais rapidamente possível; idealmente dentro de 1 hora após o reconhecimento inicial em crianças com choque séptico e dentro de 3 horas após a suspeita inicial de sepse na ausência de choque.

A colaboração Pediatric Sepsis Outcomes Improvement descobriu que a adesão a um pacote que incluía o uso de um método de reconhecimento de sepse, o primeiro bolus de fluido em 60 minutos e a administração de antibióticos em 180 minutos estava associada a uma redução na mortalidade. ⁵⁰

O tratamento da hipoxemia com oxigênio suplementar (SpO₂ alvo de 92% a 98%) e a reversão da hipoglicemia e da hipocalcemia ionizada também são importantes.

Os pacientes devem ser reavaliados continuamente quanto a sinais de choque contínuo, evolução do estado de fluidos (incluindo estertores, hepatomegalia, edema periférico e achados ecocardiográficos que podem sugerir sobrecarga de fluidos) e resposta a cada intervenção enquanto se organiza a transferência para um tratamento intensivo/crítico apropriado.

> Antibióticos empíricos de amplo espectro

As bactérias são a etiologia primária da sepse em crianças em até 78% dos casos. ^{8, 51}

Além disso, doenças virais graves, incluindo gripe e SARS-CoV-2, podem ser acompanhadas por infecções bacterianas concomitantes. ^{52, 53} Esses dados fornecem uma justificativa biológica para a administração rápida de antibióticos empíricos visando todos os prováveis ​​patógenos. A escolha inicial da administração do agente antimicrobiano deve ser orientada pela história e sintomas do paciente, juntamente com a epidemiologia microbiana local.

Na maioria dos casos, um único antibiótico de amplo espectro é suficiente, como uma cefalosporina de terceira geração (por exemplo, ceftriaxona) em crianças previamente saudáveis ​​com sepse adquirida na comunidade. Para crianças com imunodeficiências ou sepse hospitalar, deve-se usar um antibiótico com cobertura estendida de antipseudomonas. ^{33, 34}

Agentes antimicrobianos adicionais devem ser incluídos para ampliar a gama de cobertura para pacientes em risco de patógenos resistentes a medicamentos (por exemplo, Staphylococcus aureus resistente à meticilina) ou para limitar a produção de toxinas na síndrome do choque tóxico e/ou fasceíte necrosante. Medicamentos antivirais também devem ser incluídos em casos selecionados, como inibidores da neuraminidase para influenza ou aciclovir para vírus herpes simplex (especialmente em recém-nascidos).

Para crianças com choque séptico, a terapia antimicrobiana deve ser administrada o mais rápido possível, idealmente dentro de 1 hora após o reconhecimento. ^{33, 34}

Vários estudos demonstraram melhores resultados para crianças com sépsis/choque séptico quando os antibióticos são tomados rapidamente (muitas vezes dentro de 1 hora após o reconhecimento) incluídos como parte de um pacote de cuidados, mas o impacto independente do momento da toma dos antibióticos é menos claro.

Um estudo observacional com 130 crianças de uma única UTIP, a maioria das quais apresentou choque, relatou um aumento progressivo na mortalidade para cada hora de atraso na administração de antibióticos desde o reconhecimento da sepse, mas essa associação só se tornou significativa após um atraso >3 horas (razão de chances, 3,92; IC 95%, 0,1,27–12,06). ⁵⁴ No entanto, com base em dados que apontam para um benefício provável da terapêutica antibiótica precoce para o choque séptico, o atual padrão de cuidados deve incluir a terapêutica antimicrobiana o mais rapidamente possível, sendo 1 hora um objetivo razoável.

Contudo, para evitar riscos de utilização desnecessária de antibióticos e porque o risco de mortalidade não parece aumentar significativamente nas primeiras 3 horas, é razoável realizar primeiro um exame de diagnóstico acelerado para confirmar a sépsis e a necessidade de antibióticos para as crianças que tenham não apresente choque.

Uma vez confirmada a disfunção orgânica induzida pela sepse, os testes microbiológicos rápidos confirmam uma infecção bacteriana ou a condição do paciente evolui para incluir choque, os antibióticos devem ser administrados imediatamente.

> Reanimação com fluidos

A terapia em bolus de fluidos busca restaurar a hipovolemia de volume intravascular no choque séptico resultante de ingestão reduzida, vazamento de vênulas pós-capilares e baixa pressão oncótica plasmática ("terceiro espaço") e aumento de perdas de fluidos (como por febre ou doença diarreica). Através do princípio de Frank-Starling, um bolus de fluido pode aumentar o retorno venoso, aumentar o enchimento ventricular e induzir estiramento dos miócitos cardíacos, o que muitas vezes resulta em maior contratilidade, maior volume sistólico e melhor fluxo sanguíneo microcirculatório e perfusão tecidual.

Infelizmente, esta resposta hemodinâmica é geralmente transitória. Por exemplo, num estudo recente com 41 crianças que apresentaram choque séptico num serviço de urgência na Austrália, a melhoria média no índice cardíaco imediatamente após um bolus de fluido foi de 18%, mas apenas 4 crianças mantiveram este benefício durante pelo menos 18%. 60 minutos. ⁵⁵ Esta resposta hemodinâmica transitória muitas vezes leva à administração repetida de bolus de fluidos. Embora esta prática possa ser necessária para reverter o componente hipovolêmico do choque séptico, ela também corre o risco de exacerbar a isquemia tecidual através de edema intersticial progressivo e sobrecarga de fluidos. ⁵⁶

O tratamento com bolus de fluidos em alíquotas de 10 a 20 ml/kg é recomendado para crianças com choque séptico atendidas em sistemas de saúde com cuidados intensivos disponíveis (localmente ou por transporte) durante a primeira hora de reanimação e titulados de acordo com marcadores clínicos de doença cardíaca. saída. ^33,34 Os bolus devem ser administrados em 5 a 20 minutos porque tempos de administração mais rápidos têm sido associados a sequelas respiratórias adversas e a administração mais lenta melhora menos frequentemente o volume sistólico. ^57,58

Os marcadores clínicos da função cardíaca podem incluir frequência cardíaca, pressão arterial, tempo de enchimento capilar, nível de consciência, temperatura das extremidades, débito urinário, lactato sanguíneo e saturação venosa central de oxigênio. Como a administração excessiva de líquidos está associada a danos, a fluidoterapia em bolus deve ser administrada com cuidado e descontinuada se surgirem sinais de sobrecarga de líquidos ou se nenhuma melhora hemodinâmica adicional for observada.

Em contraste, para sistemas de saúde em regiões geográficas onde os cuidados intensivos não são acessíveis localmente ou através de transporte, a terapia com fluidos em bolus deve ser evitada, a menos que a criança esteja hipotensa. ^33,34 A falta de cuidados intensivos acessíveis significa a incapacidade de realizar intervenções como ventilação mecânica, monitoramento hemodinâmico avançado ou suporte circulatório vasoativo e/ou mecânico sustentado, independentemente de essas intervenções ocorrerem dentro de uma UTI formal/unidade de cuidados intensivos. Estas recomendações divergentes refletem evidências díspares de estudos em diferentes regiões geográficas.

Numerosos estudos observacionais, principalmente da América do Norte e da Europa, relatam melhores resultados para crianças que receberam ≥40 ml/kg na primeira hora de reanimação. ^59,60 Em contraste, o estudo Volume Expansion as Supplemental Therapy de 3.141 crianças com doença febril grave tratadas em locais com poucos recursos em África demonstrou menor mortalidade (taxa de risco, 0,72; IC 95%, 0,57-0,90) após 48 horas no grupo randomizado para conservador (ou seja, sem bolus de fluido, apenas fluido de manutenção) em vez de fluidoterapia liberal (ou seja, um bolus de fluido de 20 ml/kg seguido de fluido de manutenção). ⁶¹

Não se sabe se a administração precoce de medicamentos vasoativos em vez da terapia contínua em bolus de fluidos é benéfica. Em um estudo aberto recente com 63 pacientes pediátricos tratados para choque séptico no Paraguai, a mortalidade, a necessidade de ventilação mecânica e o choque persistente dentro de 1 hora diminuíram com o início da epinefrina após um bolus de fluido de 40 mL/kg em vez de bolus de adicional líquido. ⁶²

No entanto, a gravidade da doença foi maior no grupo tratado com bolus de fluidos mais liberais. Além disso, dois ensaios clínicos randomizados recentes sobre choque séptico em adultos não conseguiram demonstrar que a restrição de fluidos intravenosos melhorou os resultados em comparação com a fluidoterapia intravenoso padrão. ^63,64 O estudo Squeeze (www.clinicaltrials.gov/NCT03080038) está testando se a reversão do choque séptico é mais rápida com a randomização para uma estratégia de reanimação em estágio inicial, direcionada por objetivos e com preservação de fluidos versus cuidados habituais em crianças.

Para equilibrar os riscos e benefícios da terapia com fluidos em bolus, vários métodos tentaram prever a capacidade de resposta aos fluidos (ou seja, quais pacientes aumentarão o débito cardíaco em resposta à terapia com fluidos em bolus).

Em geral, medidas dinâmicas, como elevação passiva das pernas ou compressão suave do fígado, predizem com mais precisão a responsividade a fluidos do que medidas estáticas, como frequência cardíaca ou pressão venosa central. ⁶⁵ Há também um interesse crescente na ultrassonografia cardíaca para prever a responsividade a fluidos medindo a variação respiratória no diâmetro da veia cava inferior, no pico da velocidade do fluxo sanguíneo aórtico e na velocidade-tempo integral aórtica. Contudo, a precisão e a reprodutibilidade dessas medidas para orientar a fluidoterapia é um desafio constante, especialmente na respiração espontânea em crianças sem ventilação mecânica invasiva. ^{65, 66}

As soluções cristaloides são geralmente preferidas para o fornecimento inicial de terapia em bolus de fluidos porque os cristaloides são baratos, prontamente disponíveis e altamente compatíveis com outros medicamentos e não há evidências claras de que os resultados no choque indiferenciado melhorem com o uso precoce de soluções, como coloides. albumina. ^33,34

Historicamente, a solução salina a 0,9% tem sido o cristaloide mais comumente utilizado para a ressuscitação com fluidos, em grande parte devido à sua isotonicidade com o plasma humano. No entanto, há evidências crescentes que sustentam que a concentração suprafisiológica de cloreto em solução salina a 0,9% pode induzir acidose metabólica, diminuir o fluxo sanguíneo renal, promover inflamação e aumentar o risco de disfunção endotelial/glicocálice. ⁶⁷ Em contraste, fluidos balanceados/tamponados, como Ringer com lactato, solução de Hartmann e PlasmaLyte, foram associados a taxas mais baixas de hipercloremia, lesão renal aguda, necessidade de terapias de substituição renal e morte em vários estudos pediátricos. ^68,69

Uma metanálise recente que incluiu 4 grandes ensaios intervencionistas publicados nos últimos cinco anos também relatou uma pequena, mas não estatisticamente significativa, redução na mortalidade em adultos gravemente doentes (taxa de risco, 0,93; IC 95%, 0,76–1,quinze).⁷⁰ O Pragmatic Pediatric Trial of Balanced Versus Normal Saline in Sepsis está atualmente matriculando 8.800 crianças com suspeita de choque séptico para testar a eficácia comparativa da reanimação inicial com fluidos balanceados em comparação com solução salina a 0,9% (www.clinicaltrials.gov/NCT04102371). 

> Medicamentos vasoativos

Os medicamentos vasoativos são úteis no tratamento da disfunção miocárdica e na manipulação da resistência vascular sistêmica em crianças com choque séptico refratário a fluidos.

A adrenalina e a noradrenalina são preferidas à dopamina como agentes catecolaminérgicos iniciais para crianças que continuam a ter perfusão anormal após reanimação com fluidos de 40 a 60 mL/kg, ou antes, se houver disfunção miocárdica ou sobrecarga de fluidos for evidente.^33,34

Dois recentes ensaios clínicos randomizados, envolvendo um total combinado de 160 crianças com choque séptico, demonstraram uma resolução mais rápida do choque e uma melhor sobrevida com adrenalina em comparação com dopamina. ^72,73 No entanto, nenhum estudo comparou diretamente a epinefrina com a norepinefrina em crianças com choque séptico. Tanto a epinefrina quanto a norepinefrina têm como alvo os receptores β ₁ adrenérgicos miocárdicos, que aumentam a cronotropia e a inotropia, e os receptores α ₁ adrenérgicos vasculares, que aumentam a resistência vascular sistêmica.

A adrenalina em doses baixas (geralmente <0,1 µg/kg/min) oferece maior afinidade pelos receptores β ₂ vasculares que diminuem a resistência vascular sistêmica e promovem vasodilatação, enquanto a noradrenalina tem apenas efeito vasoconstritor. Consequentemente, a epinefrina é preferida para tratar crianças com disfunção miocárdica induzida por sepse e baixo débito cardíaco, que é a apresentação clínica mais comum de choque séptico em bebês e jovens em idade escolar com sepse adquirida na comunidade.^33,34 A norepinefrina é preferida para aumentar a resistência vascular sistêmica para aqueles com função miocárdica preservada ou disfunção leve que apresentam vasoplegia, que é mais típica na sepse do adolescente e adquirida no hospital.⁷⁴

Outros medicamentos vasoativos não foram suficientemente testados no choque séptico pediátrico para serem recomendados na fase inicial da terapia, mas a dobutamina, a milrinona e a vasopressina são comumente usadas como agentes secundários ou adjuvantes, juntamente com monitoramento hemodinâmico avançado. Há também interesse recente na angiotensina II, um hormônio natural com acentuados efeitos vasoconstritores desencadeados pela ativação do sistema renina-angiotensina.

A angiotensina II foi recentemente aprovada para choque refratário em adultos depois que um estudo com 344 adultos com choque vasodilatador inespecífico encontrou uma maior probabilidade de aumento da pressão arterial média com angiotensina II adicionada à norepinefrina em comparação com a adição de placebo. ⁷⁵ No entanto, os resultados relatados do uso de angiotensina II para choque pediátrico têm sido até agora limitados a pequenos relatos.⁷⁶

> Corticosteroides e reanimação metabólica

O uso ideal de corticosteroides – incluindo momento, tipo e dose – para choque séptico ainda não está totalmente definido. Estudos observacionais em sepse pediátrica relataram associação do uso de corticosteroides com piores desfechos, mas são limitados pelo uso preferencial de corticosteroides em pacientes com maior gravidade da doença. ⁵¹ Pelo menos um ensaio pediátrico sugeriu que os corticosteroides adjuvantes aceleram a resolução do choque. ⁷⁷ Dos 4 ensaios clínicos contemporâneos de alta qualidade em adultos, 2 relataram uma redução na mortalidade com hidrocortisona em baixas doses (ambos incluíram fludrocortisona) e 2 não.^78–80

Uma metanálise recente de 42 ensaios clínicos, incluindo 9.969 adultos e 225 crianças com sepse, descobriu que o uso de corticosteroides provavelmente resulta em uma pequena redução na mortalidade.⁸¹ Consequentemente, as diretrizes atuais não recomendam o uso rotineiro de hidrocortisona intravenosa em crianças se a estabilidade hemodinâmica for restaurada com fluidos e medicamentos vasoativos em baixas doses, mas reconhecem a possibilidade para crianças com choque refratário a fluidos e resistente às catecolaminas.^33,34

O estudo Stress Hydrocortisone in Pediatric Septic Shock está testando ativamente se a hidrocortisona adjuvante para crianças com choque séptico vasoativo dependente de fluido melhora a mortalidade e a qualidade de vida relacionada à saúde (www.clincialtrials.gov/NCT03401398). Contudo, não existem dados sobre a adição de fludrocortisona para aumentar o efeito mineralocorticoide da administração de corticosteroides no choque séptico pediátrico.

Há também um interesse crescente no papel das estratégias adjuvantes de ressuscitação metabólica para restaurar a utilização de oxigênio nos tecidos e a homeostase celular/metabólica que poderiam acelerar a recuperação do sistema imunológico e da função dos órgãos durante a sepse. Mais recentemente, o interesse na combinação de hidrocortisona, altas doses de ácido ascórbico (vitamina C) e tiamina (vitamina B1) (terapia “HAT”) foi despertado por um relato de redução na mortalidade entre adultos com choque séptico tratados com HAT em comparação com controles históricos de centro único.⁸²

Uma análise de propensão correspondente de crianças com choque séptico de um centro relatou de forma semelhante uma associação da terapia THA com melhor sobrevida. ⁸³ No entanto, numerosos ensaios clínicos subsequentes não conseguiram confirmar um efeito benéfico da terapia TAH e alguns estudos encontraram evidências de danos. ^84-86 Como resultado, apesar da plausibilidade biológica e do otimismo clínico, as diretrizes atualmente desaconselham o uso rotineiro de estratégias de ressuscitação metabólica até que mais evidências estejam disponíveis.

A maioria dos pacientes com sepse apresenta características clínicas comuns e uma resposta compartilhada às intervenções básicas de ressuscitação, mas a variabilidade entre patógenos, hospedeiros e interações patógeno-hospedeiro resulta em heterogeneidade substancial nas patologias e nas respostas à terapia. Consequentemente, foram descritos vários subfenotipo nos quais algumas crianças com sepse apresentam características clínicas, trajetória da doença ou fenômeno fisiopatológico diferentes. 

Além disso, novos insights mecanicistas apoiam o potencial que novas terapias de precisão poderiam ter para melhorar os resultados na sepse pediátrica. Por exemplo, para crianças com paralisia imunológica induzida por sepse, o tratamento com fator imunológico estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos reverte a tolerância imunológica e reduz o risco de infecções hospitalares.⁹⁰

Crianças com falência de múltiplos órgãos associados à trombocitopenia induzida por sepse resolveram a MODS mais rapidamente se o tratamento incluísse troca de plasma. ⁹¹

Com base nesses dados preliminares, o ensaio clínico Personalized Immunomodulation in Pediatric Sepsis-Induced MODS está testando a hipótese de que crianças gravemente doentes com sepse que apresentam evidências laboratoriais de hiperinflamação/síndrome de ativação de macrófagos ou subfenotipo de paralisia imunológica melhorarão com terapias imunomoduladoras destinadas a reduzir inflamação ou aumento da resposta imune, respectivamente (www.clinicaltrials.gov/NCT05267821; www.clinicaltrials.gov/NCT05266001).

Usando uma abordagem na qual crianças com choque séptico foram estratificadas por uma proteína sanguínea associada ao risco de mortalidade e avaliadas quanto à expressão gênica total no sangue, Wong e colegas observaram heterogeneidade do efeito do tratamento com hidrocortisona que, se confirmada, poderia levar ao uso preciso de corticosteróides em crianças com choque séptico.

Especificamente, o tratamento com hidrocortisona foi associado a menores chances de um curso complicado apenas em pacientes estratificados como de alto risco e com expressão gênica preservada do receptor de glicocorticoide. Em contraste, o tratamento com hidrocortisona não alterou os resultados em nenhum dos pacientes de alto ou baixo risco com um endotipo que incluía expressão suprimida do gene do receptor de glicocorticoide. ⁹⁵ Esses achados sugerem que uma resposta favorável à hidrocortisona no choque séptico pediátrico pode ser limitada a pacientes de alto risco biologicamente preparados para responder aos corticosteroides exógenos através da expressão do gene conservado do receptor de glicocorticoide.

O potencial de vincular o enriquecimento prognóstico (isto é, distinguir entre alto e baixo risco de resultados adversos) com enriquecimento preditivo (isto é, distinguir a probabilidade de resposta a uma intervenção terapêutica) para otimizar a administração de medicamentos está sendo testado no estudo SHIPPS.