A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória autoimune crônica caracterizada pela superexpressão da resposta imune, causando dor e inchaço nas articulações sinoviais. Esta condição é causada por anticorpos autorreativos que atacam os antígenos próprios devido à sua incapacidade de distinguir entre moléculas próprias e estranhas. A atividade desregulada em numerosas vias de sinalização e imunológicas apoia o desenvolvimento e a progressão da doença, elevando a sua complexidade.

 Embora os tratamentos atuais proporcionem algum alívio, a sua eficácia é acompanhada por uma variedade de efeitos adversos que são inerentes aos medicamentos convencionais. Como resultado, existe uma necessidade profundamente enraizada de investigar estratégias alternativas capazes de neutralizar estas desvantagens.

As ervas medicinais apresentam uma variedade de fitoquímicos bioativos potentes que são eficazes no manejo complementar de doenças, gerando assim uma enorme potência para os pesquisadores se aprofundarem no desenvolvimento de novos fitomedicamentos contra doenças autoimunes. No entanto, para isso, são necessárias evidências e compreensão adicionais em termos de sua eficácia e mecanismos farmacodinâmicos. Por isso, Chatterjee e colaboradores (2022) realizaram revisão para destacar a desregulação da tolerância imunológica na artrite reumatóide, analisar a fisiopatologia, elucidar as vias de sinalização relevantes envolvidas, avaliar as opções terapêuticas presentes e futuras, assim como destacar as propriedades terapêuticas de uma ampla gama de ervas medicinais no tratamento desta grave doença. 

Diversos fatores podem estar associados ao desenvolvimento da artrite reumatoide, sendo os principais citados abaixo:

• Fatores genéticos: O alelo do antígeno leucocitário humano (HLA) é responsável pela expressão das moléculas que facilitam funções imunológicas como a apresentação de antígenos às células T. O epítopo compartilhado (EC) do HLA-DR beta é um determinante genético específico para o fenótipo de autoanticorpos anticitrulina (ACPA) da AR. Além disso, genes não-HLA, como PAD-14, CD28 e LIMK1, e variações genéticas em genes como PTPN22, CTLA4 e PADI4, estão associados ao risco de desenvolvimento da AR.
• Fatores epigenéticos: Foram identificadas alterações epigenéticas nos sinoviócitos frouxos (FLS) associados à AR, incluindo hipometilação do DNA e anormalidades na acetilação de histonas. Essas modificações podem influenciar o desenvolvimento e a progressão da doença.
• Gênero: Os distúrbios autoimunes apresentam um viés de gênero evidente, com uma prevalência duas vezes maior em mulheres em comparação com homens. A gravidez, a menopausa e outros estágios críticos hormonalmente e estressantes as tornam vulneráveis a distorções na regulação imunológica. Essa disparidade de gênero na prevalência de doenças autoimunes é atribuída aos sinais dependentes de hormônios sexuais e à expressão complexa de genes codificados no cromossomo X.
• Fatores relacionados ao estilo de vida e ambiente: O tabagismo, a obesidade, a resistência à insulina e diabetes tipo 1 foram correlacionados com o desenvolvimento da AR. Ademais, a dieta também foi associada à AR. Alimentos contendo Porphyromonas gingivalis, alto teor de gordura e lectinas derivadas de plantas podem desencadear a produção de anticorpo anticitrulinado de proteína (ACPA). A inalação de produtos químicos notórios como fumaça, poeira de sílica, nanopartículas de sílica e de carbono também foi associado à patologia.
• Fatores patogênicos: Infecções microbianas como P. gingivalis, vírus Epstein-Barr, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Proteus mirabilis e micobactérias são conhecidas por desencadear o início da AR. Esses organismos são capazes de encorajar a citrulinização de peptídeos e o desenvolvimento de ACPAs.

A tolerância é um estado imunológico de não responsividade que pode ser induzida tanto por antígenos próprios quanto não próprios. Doenças autoimunes refletem a perda da tolerância ao próprio. Essa capacidade é mantida nas células imunocompetentes B e T tanto por mecanismos centrais quanto por periféricos.

As células T e B têm origem na medula óssea, enquanto as primeiras são transportadas para o timo para maturação, as segundas permanecem na medula óssea e a tolerância é principalmente regulada nesses órgãos. Quando um antígeno encontra uma célula apresentadora de antígeno (APC), há três destinos possíveis que ele pode seguir: (1) não reconhecimento pela célula imune se o antígeno for não imunogênico (ignorância), (2) reconhecimento e expansão clonal do linfócito se o antígeno for imunogênico e (3) anergia, que é a supressão de qualquer resposta imune.

Sabe-se que o corpo produz células B e T autorreativos em condições normais, mas essas entidades são removidas ou suprimidas por meio de uma variedade de mecanismos regulatórios, como anergia e deleção em ambos os órgãos linfoides primários e secundários para torná-los inofensivos. As células B autorreativos produzem autoanticorpos naturais polirreativos que circulam no soro humano normal. Esses anticorpos desempenham um papel importante na manutenção da homeostase imunológica e na mediação de respostas inatas devido à sua ampla especificidade contra antígenos.

• Tolerância central

Os linfócitos B e T são gerados na medula óssea com receptores específicos para uma variedade de antígenos. No timo, os linfócitos T passam por duas fases de seleção: positiva, onde são selecionados para responder aos antígenos, e negativa, onde as células que reagem contra autoantígenos são eliminadas.

O timo também libera tanto células T autorreativos quanto células T reguladoras (T-reg) que suprimem ativamente os autoanticorpos, que, de outra forma, responderiam aos autoantígenos em circulação. Um gene regulador autoimune é crucial para este processo. Na medula óssea, as células B sofrem apoptose se reagem contra autoantígenos ou passam por edição de receptores para se tornarem não reativas.

A tolerância ocorre em duas fases: passiva, onde os linfócitos B autorreativos se tornam anérgicos, e ativa, onde células T CD4+ suprimem as respostas dos linfócitos B autorreativos. Durante o desenvolvimento das células B, rearranjos genéticos ocorrem para expressar uma variedade de imunoglobulinas específicas. As células B autorreativas são eliminadas durante a maturação na medula óssea. A tolerância central de células B é controlada pela sinalização de BCR e TLR, e mutações no gene PTPN22 podem causar sinalização anormal do BCR. A produção de citocinas IL-2 estimula a diferenciação de células T ingênuas em células T efetoras, que são então liberadas para exibir tolerância periférica. A tolerância central é fundamental para evitar a autoimunidade.

• Tolerância periférica

Apesar do treinamento rigoroso no timo, alguns linfócitos autorreativos escapam da eliminação e entram na circulação. A tolerância periférica nos órgãos linfoides secundários controla esses linfócitos. As células B autorreativos podem ser inativadas quando encontram autopeptídeos sem a presença de células T auxiliares ativadoras ou são excluídas dos folículos.

Existem três mecanismos principais de tolerância periférica em células T: anergia, deleção e supressão imunológica por células T-reg. Há dois subtipos de células T-reg. As naturais que não produzem citocinas e mostram supressão imunológica por um mecanismo dependente de contato celular e as adaptativas. Ambas exercem controle imunológico na periferia, enquanto as células T periféricas consistem em subpopulações com diferentes funções. As células B autor reativas são removidas pelos linfócitos T nas zonas de células T do baço e dos linfonodos. A perda de tolerância de células B pode resultar da falta de assistência de linfócitos T, especialmente células T-regulatórias. Esses mecanismos trabalham juntos para prevenir o desenvolvimento de condições autoimunes.

• Perda da tolerância e desenvolvimento da condição autoimune

O processo de tolerância de linfócitos T autorreativos, que são eliminados, inativados ou tornados anérgicos, começa logo após o nascimento e previne condições autoimunes. Esses mecanismos reduzem as chances de linfócitos altamente autorreativos circularem. No entanto, essas células com baixa afinidade para autoantígenos podem escapar dessas medidas e exigir um arsenal mais dominante, como as células T-regulatórias Foxp3+. Estudos indicaram variações em componentes como IL-2, IL2RA, TNF alfa induzido por CTLA4, que podem interferir na fabricação e atividade normais das células T-regulatórias, exacerbando o ambiente inflamatório. Pesquisas destacaram um subconjunto de células B CD1d CD5+ chamadas células B-regulatórias ou B10, secretoras de IL-10 e TGFβ, que modulam a atividade das células T-regulatórias e das células Th. Apesar dos mecanismos de tolerância, o corpo pode desenvolver autoimunidade, possivelmente devido à variação na deleção intratímica de células T autoimunes e à ativação de células T autorreativos por patógenos.

• Perda de tolerância na AR

As células T-regulatórias desempenham um papel crucial na tolerância imunológica periférica e sua disfunção está ligada ao início de distúrbios autoimunes como a AR, principalmente, devido ao desequilíbrio entre essas células e as células T efetoras autor reativas. Um marcador distintivo da doença é a presença do fator reumatoide (RF) no soro do paciente, os quais atuam como autoantígenos nesta condição.

Recentemente, o foco se voltou para as proteínas citrulinadas como os autoantígenos reais que iniciam a AR. Os linfócitos B também têm um papel crucial na progressão da AR, demonstrando superexpressão de marcadores de superfície celular nos pacientes. Na doença, tanto os mecanismos de tolerância central quanto periférica são comprometidos, resultando na produção excessiva de linfócitos B autorreativos e na geração de autoanticorpos polirreativos. A relação entre a presença de autoanticorpos e o desenvolvimento clínico da AR requer mais investigação, mas está associada a fatores genéticos, patogênicos, ambientais e relacionados ao estilo de vida.

Fisiopatologia e progressão da AR

A artrite reumatoide (AR) se desenvolve em três estágios sequenciais. No estágio pré-clínico, ocorre a ativação autoimune, marcada pela presença de autoanticorpos no sangue de indivíduos saudáveis. Em seguida, na fase inicial da doença, é quando as articulações são atacadas pela rede complexa de mediadores do sistema imunológico, embora a especificidade dos ACPAs para determinados efeitos inflamatórios ainda não seja completamente compreendida. Finalmente, na última fase, a inflamação nas articulações se torna crônica, e muitos pacientes não procuram tratamento médico até essa fase avançada.

A anatomia da cavidade sinovial desempenha um papel crucial na AR. Ela contém o fluido sinovial, que lubrifica as articulações, e é revestida pela membrana sinovial, composta por camadas íntima e subíntima. As células sinoviais, especialmente os sinoviócitos foliculares (FLS), são responsáveis pela manutenção da matriz extracelular sinovial.

Na AR, os FLS assumem um fenótipo agressivo e passam por uma proliferação excessiva como resposta inflamatória, provavelmente devido às células-tronco mesenquimais (MSCs) na sinóvia, seguida pela agregação de FLS hiperproliferativas anormais (pannus). As FLS secretam uma variedade de citocinas pró-inflamatórias e pró-angiogênicas, quimiocinas, prostaglandinas (PGs), ciclooxigenases (COXs), que por sua vez desencadeiam o recrutamento de outras células imunes, como neutrófilos, macrófagos e fibroblastos, bem como células B e T, que juntos ativam participantes destrutivos, como os osteoclastos, para promover a inflamação e, por fim, a destruição das articulações.

A destruição da cartilagem e a reabsorção óssea ocorrem devido à geração de osteoclastos e condrócitos. Em condições normais, os condrócitos secretam e mantêm os componentes da camada cartilaginosa. Isso faz com que partes da cartilagem se desgastem e o osso seja exposto, causando atrito e agravando a dor e a inflamação. O pannus se infiltra na cartilagem e no osso subcondral. A diferenciação induzida pelo receptor ativador do fator nuclear - kappa beta (RANK) de osteoblastos em osteoclastos e, consequentemente, a reabsorção óssea é regulada por uma família de proteínas transmembrana chamadas Siglecs ou lectinas semelhantes a Ig ligadas a ácido siálico. Estas são expressas por células imunes e ajudam na regulação da tolerância e homeostase óssea, podendo ser alvos eficazes para o tratamento da AR.

Esta condição tem origem na resposta imunológica de autoanticorpos contra proteínas que são citrulinadas como parte de modificações pós-traducionais de proteínas. Essas são características da inflamação, mas o fenômeno de anticorpos direcionados a essas é altamente específico para AR. O aminoácido arginina carregado positivamente é convertido em citrulina, um aminoácido neutro, por um subtipo de enzimas chamadas PADs em uma reação dependente de cálcio. Foi estabelecido que a citrulinação desregulada é o principal fator desencadeador da AR. Além disso, a IgG modificada também pode desencadear a produção de autoanticorpos. A citrulina, sendo um aminoácido não natural, é reconhecida como estranha, o que leva à geração de vários ACPAs. Esses autoanticorpos formam complexos imunes e estimulam uma cascata de respostas imunológicas downstream na camada sinovial inflamada.

Esses fatores, cumulativamente, formam uma tempestade de autoanticorpos que precede largamente a manifestação dos sintomas articulares da AR. Os autoanticorpos se ligam aos antígenos detectados e formam complexos anti-anticorpos. Esses se ligam aos receptores presentes na superfície de várias células imunes e ativam o sistema complemento, preenchendo a lacuna entre os sistemas imunes inato e adaptativo. Consequentemente, células imunes são ativadas. Essas podem já estar presentes no sinóvio ou podem entrar na articulação a partir do sangue periférico. Como os macrófagos, os linfócitos B e T também produzem uma variedade de citocinas e quimiocinas que aumentam a progressão da AR. Células B e T se coestimulam e se comunicam entre si para secretar mais citocinas. Macrófagos sinoviais e fibroblastos metamorfoseiam-se em células invasivas de tecidos e agravam a inflamação articular. Células B autorreativos atacam autoantígenos e pioram o dano articular. TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-17 e IL-18 são citocinas pró-inflamatórias secretadas por células natural killer, neutrófilos, macrófagos, monócitos, fibroblastos e mastócitos, que frequentemente dominam os efeitos protetores das citocinas anti-inflamatórias IL-4, IL-10 e IL-13, levando à inflamação mediada por citocinas. IL-17, secretada por células Th17 CD4+, pode dar origem a MMP1 e MMP3 secretadas por FLS que participam na degeneração da matriz extracelular, aumentando a infiltração de células imunes no sinóvio. Essas citocinas também induzem a ativação de osteoclastos ao agir como ligantes para o receptor RANK na superfície de osteoblastos, causando atividade de reabsorção óssea. As FLS na camada sinovial tornam-se hiperinflamadas durante a progressão da AR após sinalização de citocinas pró-inflamatórias, resultando em um revestimento hiperproliferativo semelhante ao pannus. O aumento do volume de células invade o espaço articular estreito e invade a cartilagem, danificando-a. Processos relacionados com integrinas emergem, regulando vias celulares proliferativas e infiltrativas como a via do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Assim, a progressão da doença é uma série extremamente intrincada de eventos cujos efeitos cumulativos resultam nas manifestações dolorosas da doença.

• Via JAK - Fator de transcrição e ativador de sinal

Os inibidores das Janus quinases (JAKs) são fundamentais na sinalização celular da artrite reumatoide (AR). Com quatro subtipos (JAK1/2/3 e TYK2), essas enzimas se associam aos receptores de citocinas transmembranares, ativando proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT). Estudos revelaram que a fosforilação do fator de transcrição STAT3, dependente da JAK, está elevada no sinovium reumatoide, especialmente induzida por citocinas como IL-17. Esse processo contribui para a progressão da AR ao aumentar a produção de genes antiapoptóticos e a proliferação de FLS.

Os inibidores de JAK demonstraram acelerar a apoptose no sinovium da AR e reduzir o espessamento da camada sinovial. Além disso, suprimirem a produção de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)-A, metaloproteinases da matriz (MMPs) e citocinas pró-inflamatórias, como IL-6 e TNF. Esses resultados destacaram o papel crucial da via JAK-STAT na patogênese da AR, pois sua ativação por citocinas pró-inflamatórias perpetua o ciclo inflamatório. O tratamento com inibidores de JAK, como tofacitinibe e peficitinibe, demonstrou reduzir a gravidade da doença e a destruição articular, evidenciando sua eficácia no manejo da AR.

• Via da proteína quinase ativada por estresse

O caminho da proteína quinase ativada por estresse ou por mitógeno (MAPK) é constituído por uma cascata de quinases ativadas por estímulos como fatores de crescimento, citocinas inflamatórias, sinais de estresse e agonistas de receptores acoplados à proteína G. Esses sinais extracelulares estimulam a ativação de MAPK que, por sua vez, fosforilam de diferentes isoformas de MAPKs (como MEKs) que facilitam a ativação de certos fatores de transcrição (TCFs) que medeiam a transcrição de genes responsáveis pelo crescimento celular, sobrevivência, diferenciação e desenvolvimento.

Vários estudos mostraram a conexão entre AR e a via de sinalização MAPK. MEK4, MEK7 e JNK (c-Jun N-terminal cinase) podem ser detectados no sinóvio de doença induzido por IL-1.

• Via NF-κB

O complexo NF-κB, presente no citoplasma, é composto por subunidades como NF-κB1 (p50), NF-κB2 (p52), RelA (p65), RelB e c-Rel, e é normalmente inibido pela família de proteínas IκB. Esse complexo pode ser ativado de duas maneiras: pela via canônica e não canônica. Na primeira, a estimulação leva à degradação do IκB mediada por ubiquitina-proteossoma, liberando o NF-κB para se translocar para o núcleo e regular a transcrição. Ele é ativado por receptores na membrana celular, como TNF, IL1R, TLR, BCR, TCR e GFRs, e sua degradação é induzida pela fosforilação pelo complexo IKK, estimulado por citocinas, fatores de crescimento e sinais de estresse.

O segundo caminho é estimulado por lymphotoxin-α e β, CD40 e fator ativador de células B, levando à degradação da proteína precursora do NF-κB2, chamada p100. Esta via, não canônica, envolve sua fosforilação pela quinase induzida por NF-κB associada ao IKKα, resultando em um complexo NF-κB não canônico que se transloca para o núcleo. O caminho NF-κB influencia a transcrição de genes para citocinas como IL-1, IL-6 e TNF-α, conhecidas por aumentarem no soro de pacientes com AR. A ativação desse caminho é promovida pela ligação do ligante do RANK ao receptor na sinalização de citocinas, levando à osteoclastogênese e reabsorção óssea. Como o ligante do RANK é superexpresso em FLS de AR, o NF-κB é hiperativado no tecido sinovial, desempenhando um papel predominante no desenvolvimento e progressão da AR.

• Via mTOR/Aβt

O caminho da fosfoinositídeo-3 quinase (PI3K)/Akt/mTOR é um importante sistema de sinalização celular responsável por regular uma série de processos celulares essenciais, incluindo crescimento, proliferação, diferenciação, síntese ribossomal de RNA mensageiro (mRNA), angiogênese, apoptose e homeostase celular. Ele pode ser ativado por diversos fatores de crescimento, assim como insulina, herceptina e glicose.
 

Na ativação desse caminho, o fator de crescimento estimula a PI3K, que por sua vez fosforila o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), convertendo-o em fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3). Isso ativa Akt, que por sua vez ativa mTOR, resultando na transcrição de genes relacionados ao crescimento celular. mTOR pode ser encontrado em dois complexos, mTORC1 e mTORC2, cada um com funções distintas.

Este caminho é regulado pela fosfatase tensina, que suprime a fosforilação de PIP3. A inibição do caminho mTOR pelo inibidor de mTOR sirolimus mostrou redução do inchaço das patas em camundongos transgênicos humanos-TNF, evidenciando seu papel na progressão inflamatória. Além disso, reduziu os níveis de osteoclastos, a destruição cartilaginosa e a erosão óssea no local sinovial.

• Via de sinalização tipo Wingless (Wnt) / β-catenina

Desempenha um papel crucial na sobrevivência, homeostase, regeneração e proliferação celular, especialmente dos FLS no ambiente sinovial da AR. Essa via é ativada por ligantes glicoproteicos da família Wnt, que são reconhecidos por receptores específicos nas células receptoras. Existem 19 ligantes Wnt e proteínas receptoras correspondentes, incluindo 10 receptores frizzled (Fz) heterodiméricos, além de co-receptores como LRP-5 e LRP6.

A sinalização Wnt pode ocorrer por meio de duas vias distintas: a via canônica (dependente de β-catenina) e a via não canônica (independente de β-catenina). Na primeira, a ligação do ligante Wnt ao complexo receptor Fz-LRP5/6 desencadeia a estabilização e acumulação de β-catenina no citoplasma, resultando na ativação transcricional de genes-alvo que regulam a sobrevivência, proliferação e diferenciação celular. Isso é essencial para a formação de tecido ósseo e a diferenciação osteoblástica.

Por outro lado, a via não canônica Wnt pode ser dividida em duas subvias: a via Wnt/planaridade celular e a via Wnt/Ca²⁺. A via Wnt/planaridade celular é responsável pelo desenvolvimento da polaridade celular, reorganização do citoesqueleto, migração e adesão celular, enquanto a via Wnt/Ca²⁺ resulta na liberação de cálcio intracelular e promove mecanismos dependentes de cálcio.

Em resumo, a via de sinalização Wnt desempenha um papel central na regulação da proliferação celular, sobrevivência e diferenciação nas FLS sinoviais da AR, exercendo efeitos importantes na patogênese e progressão da doença.

• Via de sinalização VEGF

A via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) desempenha diversas funções, incluindo a formação de novos vasos sanguíneos, cicatrização de feridas, proliferação endotelial e desenvolvimento embrionário. Produzidas em várias células, como fibroblastos, células endoteliais, células T, plaquetas, macrófagos, células musculares lisas e neutrófilos, as proteínas dímeras VEGF compreendem cinco formas relacionadas: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e fator de crescimento placentário. Essa via também regula a permeabilidade vascular e a angiogênese.

As isoformas de ligantes do VEGF formam dímeros ativos que se ligam aos receptores vasculares endoteliais semelhantes a TYK na superfície das células endoteliais, desencadeando uma cascata de vias de sinalização, como MAPK, PI3K e fosfolipase c-γ, por meio da fosforilação de resíduos de tirosina nos receptores transmembrana.

Na AR, o VEGF regula a angiogênese sinovial, alimentando a massa sinovial inflamada e agravando o processo proliferativo. Além disso, impede a apoptose das sinoviócitos, controla a diferenciação dos osteoclastos, instiga a secreção de RANKL e ativa a IL-6 e a via JAK–STAT. A proteína quinase-3 interagindo com RNA circular homeodomínio é regulada positivamente e desempenha um papel importante na patogênese da AR por indução da angiogênese mediada por VEGF.

Pesquisas sugeriram que o β-sitosterol, um esterol derivado de plantas, pode suprimir a migração e proliferação de células endoteliais, interrompendo a hiperplasia sinovial e a destruição articular inibindo a via de sinalização do VEGF. Outros estudos indicam que um polimorfismo de nucleotídeo único no gene do VEGF pode aumentar as chances de desenvolver AR. Assim, a via do VEGF desempenha um papel significativo no aumento da gravidade da doença.

• Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)

Os AINEs comumente prescritos incluem fenoprofeno, paracetamol (acetaminofeno), ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, paracetamol e naproxeno. O seu mecanismo de ação se dá pelo bloqueio das enzimas COXs, evitando que haja a produção de prostaglandinas e tromboxanos. Portanto, infere-se que os AINEs realizam sua atividade anti-inflamatória esperada inibindo a COX-2, e os efeitos colaterais indesejados surgem devido à prevenção da atividade da COX-1. Diversas reações adversas podem ser citadas como: sangramento gastrointestinal, complicações cardiovasculares, riscos trombo-genéticos, convulsões, broncoespasmo, distúrbios renais e aumento da hemoglobina A1c em pacientes com diabetes tipo 2. Nos últimos anos, a taxa de hospitalização e descontinuação do tratamento aumentou devido a esses eventos adversos.

• Medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs)

De acordo com a Aliança Europeia de Associações para Reumatologia, os DMARDs são o tratamento de primeira linha para AR. Esses medicamentos são destinados a doenças inflamatórias como AR, artrite psoriásica e espondilite anquilosante; anomalias do tecido conjuntivo e alguns tipos de câncer. Essas entidades imunomoduladoras possuem mecanismos de ação únicos, ou seja, cada DMARD altera as respostas imunes por meio de um mecanismo diferente.

DMARDs são amplamente classificados em biológicos (bDMARDs) e sintéticos (sDMARDs). O primeiro pode ser dividido em dois tipos: biológicos originais e biossimilares. Da mesma forma, o segundo pode ser subdividido em sDMARD convencional como metotrexato, sulfassalazina e direcionado, que incluiu medicamentos inibidores de JAK. Uma revisão sistemática da literatura revelou que os efeitos adversos dos tratamentos com bDMARDs podem variar de infecções oportunistas a complicações neurológicas, cardiovasculares e gastrointestinais, trombose venosa, aumento das enzimas hepáticas e manifestação de psoríase. O tratamento com sDMARDs também apresentou consequências semelhantes, como infecções cutâneas, tuberculose, câncer, condições cardiovasculares, perfuração gastrointestinal e problemas neurológicos.

Inibidores de JAK são sDMARDs direcionados à inibição da via JAK-STAT, suprimindo assim a inflamação, a geração de anticorpos, a hiperplasia sinovial e os danos articulares. Atualmente, os aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da AR são tofacitinibe, upadacitinibe, peficitinibe, baricitinibe e filgotinibe. Essas moléculas proporcionam alívio eficaz da dor artrítica e neuropática dentro de 24 horas.

Eventos adversos associados aos DMARDs que resultam na interrupção da terapia incluem náuseas, dor abdominal e erupções cutâneas. Além disso, os sintomas que surgiram precocemente, em uma média de 3,1 meses, foram sudorese e anorexia, enquanto os efeitos latentes incluem eritema, sensibilidade ao sol e visão turva.

• Corticosteroides

Os glicocorticoides ou corticosteroides são um modo predominante de tratamento imunossupressor contra doenças inflamatórias como a AR. As moléculas esteroides livres podem se transportar passivamente através das membranas biológicas e se ligar aos receptores de glicocorticoides intracelulares, e as formas ligadas podem afetar TCFs dependentes de ligante e modular a transcrição, tradução e outras modificações genéticas. O efeito anti-inflamatório dos corticosteroides é principalmente mediado pela inibição da produção e atividade de citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão. Alguns esteroides recomendados são prednisona, betametasona, dexametasona e hidrocortisona.

Os glicocorticoides projetaram efeitos negativos no metabolismo da glicose e do cortisol, juntamente com efeitos catabólicos no crescimento ósseo. O uso de esteroides foi relatado estar associado a um maior risco de diminuição da densidade mineral óssea, deformidade vertebral, fratura óssea e osteoporose, cuja extensão dependia de parâmetros colaterais como idade, dose de esteroide e índice de massa corporal.

• Biológicos

Agentes biológicos direcionados contra citocinas pró-inflamatórias e mediadores de surtos imunológicos revolucionaram a terapia para distúrbios inflamatórios como a AR. Esses moduladores específicos interferem em nichos seletivos das respostas imunológicas e, assim, produzem um impacto altamente específico. As principais classes são inibidores do TNF (adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte e infliximabe), antagonistas do receptor de IL-1 (anakinra, canacinumabe), anticorpos monoclonais quiméricos CD30 (brentuximabe, vedotina), inibidores do RANK (denosumabe), inibidores de células B CD20 (rituximabe), inibidores de coestimulação de células T (abatacepte) e inibidores de IL-6 (tocilizumabe).

No entanto, assim como todas as outras estratégias terapêuticas, os biológicos também representam uma ameaça de eventos adversos. Supressores do TNF como etanercepte, infliximabe e adalimumabe aumentam o risco de infecções graves. Logicamente, a taxa de infecções virais e outras oportunistas que surgem em populações submetidas ao tratamento com inibidores de IL-6 e IL-1 mostrou uma alta suscetibilidade a infecções devido à similaridade funcional dessas citocinas com o TNF.

• Cirurgia

Uma abordagem cirúrgica comum para a AR é realizar artroplastia ou cirurgia de substituição articular. Este é um procedimento complicado devido às comorbidades eventualmente associadas, esquemas terapêuticos imunossupressores e deformidades. Geralmente é o último recurso em termos de tratamento quando todos os medicamentos falharam em aliviar os sintomas da doença.

Os pacientes submetidos a artroplastia total de quadril ou joelho têm um risco aumentado de luxação e infecção da articulação protética. No caso da introdução de uma prótese, as bactérias podem formar biofilmes rapidamente na junção osso-prótese com uma matriz de polissacarídeo que é resistente ao sistema imunológico, tornando os pacientes de artroplastia um grupo de alto risco para infecções articulares. No entanto, houve avanços no setor cirúrgico, como antibióticos profiláticos e fluxo laminar de ar na ferida para prevenir a contaminação.

• Terapia baseada em células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs)

As células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) são uma assembleia de células imaturas imunossupressoras heterogêneas geradas na medula óssea. Essas podem ser produzidas e invocadas por mediadores pró-inflamatórios como fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), IL-1β e IL-6. Esses imunomoduladores podem inibir respostas imunes mediadas por células T, regular a atividade das células B e serem regulados positivamente na circulação de pacientes com AR.

Foi evidenciado que MDSCs têm uma correlação negativa com células Th-17 ativadas no sangue periférico, indicando que podem ter um papel na inibição de células Th-17 pró-inflamatórias. Detectadas na região sinovial, essas células têm uma estrutura semelhante a neutrófilos e são potentes inibidores de células T e impedem a sua infiltração na sinóvia. Portanto, um aumento nos níveis de MDSCs no local da inflamação é desejável e pode ser uma estratégia terapêutica contra a AR.

• Terapia direcionada às células T

As células T desempenham um papel vital no avanço da AR. Várias terapias direcionadas a essas células foram propostas para modular as funcionalidades dos linfócitos T no corpo para uma atividade desejada, visando marcadores de superfície das células T, TCRs, fatores de superfície celular coestimulatórios, T-cell GFRs e citocinas produzidas pelas células T. Por exemplo, o antígeno associado ao linfócito T citotóxico-4 IgG1 (CTLA4Ig), uma proteína de fusão, é o membro inicial de uma nova família de medicamentos chamada bloqueadores de co estimulação que está sendo testada para o tratamento da AR. O tratamento com foi seguro, bem tolerado e não desencadeou resposta de anticorpos. Ele demonstrou inibição efetiva de DCs e macrófagos.

• Célula-tronco mesenquimal (CSM)

São células-tronco multipotentes com propriedades imunomoduladoras, regenerativas e protetoras dos tecidos, que produzem grandes quantidades de exossomos, indicados para o transporte de RNAs para mecanismos de entrega terapêutica. As CSMs têm sido exploradas por sua atividade terapêutica em autoimunidade por suas características imunossupressoras. Elas têm sido compreendidas como migrantes para áreas inflamatórias e interrompem a proliferação de células T e B.

• Terapia com células dendríticas tolerogênicas

As células dendríticas (DCs) são APCs especializadas cujo papel foi inicialmente definido pela sua capacidade de estimular linfócitos T ingênuos e iniciar respostas bem-sucedidas de células T. Servindo como sentinelas do sistema imunológico, essas células conectam a imunidade inata à adquirida, patrulhando o corpo em busca de antígenos e capturando-os. Além disso, sabe-se que as DCs desempenham um papel fundamental no desenvolvimento e preservação da tolerância periférica das células T. As células dendríticas tolerogênicas induzem a tolerância imunológica periférica por vários métodos, incluindo a inibição da proliferação clonal de células T e a indução da anergia das células T, a deleção dos linfócitos T e a indução de Tregs.

A indolamina 2,3-dioxigenase (IDO) é uma enzima de hidrólise de triptofano que é essencial para a modulação imunológica e a manutenção da tolerância. As células T podem ser inibidas por DCs que expressam IDO funcional, depletando-as de triptofano crítico e/ou fabricando toxinas, bem como produzindo células Treg. Um estudo revelou que as DCs que expressam IDO e os exossomas derivados de DCs foram imunossupressores e anti-inflamatórios e que poderiam reverter a artrite estabelecida. Os exossomas das DCs positivas para IDO podem, assim, representar uma terapia potencial para AR.

• Salix nigra Marshall

O ácido salicílico (derivado da salicina), um dos compostos medicinais mais antigos, foi descoberto da árvore de salgueiro, tornando-se uma das principais classes de medicamentos anti-inflamatórios, antirreumáticos, antipiréticos e analgésicos. Além disso, também possuem aspectos glicêmicos e de modulação da protrombina. No geral, 322 compostos foram identificados a partir de extratos de folhas e cascas das ervas de Salix nigra.

O extrato metanólico de Salix nigra exibiu fortes propriedades antioxidantes, eliminando radicais livres de óxido nítrico e peróxido de hidrogênio e reduzindo a peroxidação lipídica no modelo de AR em camundongos. Estudos in vivo provaram que esses animais tratados com essa preparação experimentaram uma diminuição na pontuação de artrite em termos de redução de eritema e volume das patas. A extensão da doença, caracterizada por lesão da cartilagem, infiltração de células imunes, danos articulares e hiperplasia sinovial, foi reduzida em camundongos tratados com extrato de Salix nigra. Os níveis de citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-1β e IL-6 também foram reduzidos nesses. Consequentemente, evidências histopatológicas mostraram que os sintomas reumáticos de estresse oxidativo e inflamação anormal foram aliviados. Portanto, os extratos vegetais do gênero Salix nigra oferecem uma possibilidade favorável para um regime de tratamento para AR.

• Boswellia serrata Roxb.

A resina da Boswellia serrata tem sido tradicionalmente utilizada para tratar distúrbios inflamatórios crônicos. O extrato de goma desta planta mostra efeitos imunomoduladores, como inibição do sistema complemento, vias NF-ĸB e MAPK, produção de citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-2, IL-4, IL-6 e IFN-γ. A resina de goma da planta reduz os sintomas de AR induzida por CFA, como inflamação. O extrato consiste em ácidos boswélicos que podem suprimir a produção de citocinas pró-inflamatórias, além de possuir atividades antipiréticas e analgésicas. Esse demonstrou uma atenuação substancial do volume da pata inflamada dos camundongos e dos escores artríticos, bem como uma redução de danos na cartilagem, hiperproliferação sinovial, pannus e infiltração vascular que são características da AR. No entanto, esta preparação não causou mudanças nos níveis de TNF-α no soro dos camundongos.

• Curcuma longa L.

A Curcuma longa L. é tradicionalmente usada há séculos por suas numerosas atividades. O principal componente bioativo do seu rizoma, a curcumina, que confere cor amarela à cúrcuma, possui propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, anticancerígenas e anti-artríticas, e tem demonstrado uma ampla regulação de diversos processos celulares e de transcrição. Suas atividades anti-inflamatórias envolvem a modulação de um espectro de citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento, componentes de adesão e enzimas como COX-2. Essas funções são possíveis pela efetuação de NFκB, JAK-STAT, MAPK e outras vias de quinases pela curcumina, o que também a torna uma molécula quimioterapêutica potente.

Em um estudo, a produção de IL-6, IL-8 e MMP 1 e 3 nas FLS de AR induzidas por IL-1β foi restringida pela introdução de curcumina. Este composto também suprimiu a produção de células Th e aumentou a diferenciação de células T-reg durante a ativação imunológica. A única limitação associada ao uso dessa molécula é sua baixa biodisponibilidade, e, portanto, a encapsulação em nanopartículas foi investigada para uma melhor entrega deste composto no local em questão. A curcumina lipossomal mostrou forte inibição das respostas inflamatórias e aumento da produção de citocinas anti-inflamatórias. O enorme potencial da cúrcuma as torna uma forte candidata a ser desenvolvida em opções de tratamento para a doença.

• Zingiber officinale Roscoe

A fonte do popular rizoma comestível, o gengibre, é a planta Zingiber officinale. Contém potencial antioxidante e anti-artrítico, como sugerido por estudos in vitro e in silico. Um estudo mostrou que o extrato de gengibre pode ter impactos anti-inflamatórios através da inibição da síntese de IL-1,6, óxido nítrico, PG (principalmente PGE2) e leucotrienos, assim, inibindo a inflamação articular na artrite induzida por parede celular estreptocócica em camundongos.

O extrato de diclorometano (DCM) do gengibre foi experimentalmente detectado como contendo vários gingeróis, alguns óleos, terpenos e moieties polares. Esses compostos foram encontrados coletivamente para amenizar a síntese de PGE2 in vitro, dos quais os gingeróis e suas variações foram testemunhados como contribuintes-chave para esse efeito anti-PG. Mais estudos in vivo compararam uma preparação fenólica versus um extrato bruto dos componentes gingeróis administrados intra-peritonealmente, adiando substancialmente a inflamação sinovial e o dano ósseo no modelo de artrite induzida por parede celular estreptocócica em camundongos, com o extrato mostrando melhor eficácia. Outro estudo in vivo sugeriu a atividade anti-inflamatória do zingiber ao reduzir o edema da pata do camundongo. Portanto, é evidente que as plantas do gênero Zingiber prometem ser uma solução estabelecida para o manejo da AR.

• Piper longum L.

Piper longum, também identificada como pimenta longa, é mencionada na literatura antiga por possuir propriedades medicinais. A piperina é o principal componente ativo da família Piper, que pode ser extraída de P. longum ou P. nigrum. Atua como um potente bio-estimulador para muitos outros bioativos. Uma revisão sistemática relatou que ela exibe comportamento analgésico, anti-inflamatório e anti-artrítico, entre uma vasta lista de atividades.

A piperlonguminina, um constituinte alcalóide da pimenta longa, enfraqueceu o dano patológico na forma de penetração de células inflamatórias, bem como danos cartilaginosos no modelo de camundongos CIA através da atenuação dos níveis de Ig séricos e produção de citocinas TNF-α, IL-1β, IL-23 e IL-17 nos soros dos camundongos. A investigação sugeriu que a substância diminuiu substancialmente as células Th-17 nos linfonodos, juntamente com um aumento acentuado nas células supressoras derivadas de mielóides (MDSCs) capazes de suprimir as respostas inflamatórias mediadas por células T. No entanto, não afetou as células T-reg. Também foi capaz de suprimir a natureza migratória das FLSs de AR humanas. Sendo assim, as propriedades anti-inflamatórias da planta Piper oferecem uma capacidade imensa de serem expandidas para um curso de medicação para a AR.

• Pluchea lanceolata (DC.) C.B.Clarke

A planta Pluchea lanceolata é conhecida por possuir características anti-inflamatórias, analgésicas, antiúlcera, antimicrobianas, antinociceptivas, antipiréticas, anti-reumáticas e neuroprotetoras. O extrato etanólico das folhas de P. lanceolata exibiu comportamento anti-inflamatório significativo, que foi posteriormente fracionado em um extrato de hexano que mostrou supressão anti-inflamatória ótima do edema desencadeado por carragenina na pata de camundongo, devido ao psi-taraxasterol acetato atuando como ingrediente ativo. O extrato de folhas desta erva mostrou inibição de respostas de anticorpos celulares e humorais por meio da regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias e supressão eficaz de células T CD4+ e CD8+. Assim, a planta P. lanceolata possui as propriedades necessárias para a melhoria das condições da doença da AR.

• Commiphora wightii (Arn.) Bhandari

Commiphora wightii tem sido tradicionalmente utilizada por seus conhecidos efeitos contra artrite, inflamação, gota, reumatismo e distúrbios metabólicos. Gugulsterona, esteroide predominante presente nesta erva, exibe uma potente inibição da produção de óxido nítrico na linhagem de células de macrófagos murinos induzida por LPS J774.1 Isômeros cis e trans deste composto supostamente inibiram a produção de quimiocinas reguladas após ativação, células T normais expressas e presumivelmente secretadas e peptídeo ativador de neutrófilos derivado de células epiteliais-78 em FLS tratados com IL-1β, alegadamente por alguma interferência com a via de sinalização do receptor X de farnesóide (ácido biliar). Os isômeros também demonstraram inibição da produção de MMP por meio da interferência com a rota NF-κB, junto com a diminuição significativa da degradação de IκBα e consequente ativação de NF-κB. O ensaio de mobilidade eletroforética estabeleceu que a gugulsterona aboliu a indução de NF-κB mediada por RANKL de maneira dose-dependente. O pré-tratamento das células com o esteroide restringiu a fosforilação de IκBα (inibidor de κB-α), que é necessária para a ativação de NF-κB sem interferir na quantidade de IKKα ou IKKβ. A diferenciação de osteoclastos foi consequentemente reduzida (mais de 90%). Esta planta e seus fito constituintes podem surgir como uma opção de tratamento prospectiva para AR.

• Paederia foetida L.

Esta planta é conhecida por suas propriedades anti-inflamatórias desde os tempos pré-históricos e foi usada para o tratamento de doenças reumáticas. Extratos medicinais essenciais foram obtidos de múltiplas partes desta planta, como funções diuréticas de uma decocção das folhas, eméticos das raízes, analgésicos dentais dos frutos e supressores de leucoderma das sementes, para citar alguns. Um estudo realizado por Das et al., (2012) mostrou que o extrato de folha de P. foetida L. em etanol tinha um efeito antinociceptivo e anti-inflamatório com base na redução do volume de edema na pata do camundongo. Uma administração oral de 100 mg/kg de peso corporal de extrato metanólico desidratado de folhas de Paederia foetida L. diminuiu o edema da pata induzido pela injeção de óleo de terebintina em camundongos albinos Swiss em 45%. Essa mesma dose também exibiu inibição substancial de citocinas pró-inflamatórias IL-2, IL-1β e TNF-α em camundongos com artrite induzida por CFA. Como resultado, pode-se afirmar que os componentes desta erva podem ser certamente incorporados em regimes de tratamento para AR.

• Vitex negundo L.

Tradicionalmente conhecida por suas propriedades medicinais, a erva Vitex negundo tem sido relatada por possuir potência anti-artrítica, anti-inflamatória e anti-reumática. Em camundongos que foram injetados extratos das sementes pulverizadas desta planta, foi demonstrada uma redução do edema nas patas com um impacto comparável ao do potente medicamento metotrexato. O grupo de ratos artríticos induzidos por adjuvante tratados com extrato de semente de Vitex testemunhou uma melhoria acentuada na condição artrítica em termos de redução da infiltração inflamatória sinovial e hiperproliferação da camada sinovial com impedimento na destruição articular. Evidências sugeriram que este extrato também facilitou a resistência à inflamação, geração de pannus, danos ósseos, downregulation de citocinas pró-inflamatórias, upregulation de citocinas anti-inflamatórias e uma redução acentuada nas quantidades de COX-2 e 5-lipoxigenase nas células mononucleares do sangue periférico. Sendo assim, pode ser sugerido que os constituintes desta planta podem ser um modo de tratamento para esta doença autoimune.

• Ricinus communis L.

Comumente conhecida como planta de mamona, a Ricinus communis tem grande valor farmacológico. As raízes desta planta são conhecidas por suas propriedades antirreumáticas, anti-nociceptivas, imunomoduladoras, anti-inflamatórias, cicatrizantes e antioxidantes. O extrato hidroalcoólico das folhas desta planta reverteu a perda de peso em camundongos artríticos induzidos por CFA, reduziu significativamente a inflamação em suas patas, reduziu a massa inflamada do timo e do baço, reduziu os níveis de biomarcadores inflamatórios como proteína Creativa e fator reumatoide, bem como a expressão de IL-6, IL-17a, IL-1β, aumentou a quantidade de IFN-γ, IL-4, diminuiu a geração de mRNA de RANKL e levou a um decréscimo geral na pontuação artrítica calibrada pelo grupo de pesquisa. Estudos histopatológicos revelaram que este extrato de R. communis foi capaz de combater a infiltração inflamatória sinovial, a reabsorção óssea e o acúmulo de pannus. Dados radiológicos sugeriram que a planta também melhorou a obstrução do espaço articular, a anquilose, o inchaço do tecido e a osteólise. Portanto, a erva possui um potencial substancial em aliviar os sintomas da AR.