A hiperplasia adrenal congênita clássica (HAC) devido à deficiência de 21-hidroxilase é a causa mais comum de insuficiência adrenal primária em crianças. Essa é uma enzima chave na via de biossíntese esteroidogênica que converte o colesterol em cortisol e aldosterona no córtex adrenal.

O cortisol é um hormônio importante que aumenta a glicose no sangue, ao mesmo tempo que melhora a sua utilização pelo cérebro, regula o metabolismo e gerencia a resposta imunológica. A diminuição da produção de cortisol inerente aos pacientes com HAC está associada ao subsequente aumento da secreção de corticotropina pela glândula pituitária. Este aumento na secreção de corticotropina resulta no acúmulo de moléculas precursoras de esteróides biossintéticos próximas à formação de 21-hidroxilase, como a 17-hidroxiprogesterona (17-OHP). Esses precursores de esteróides em excesso são então desviados para a via de biossíntese de andrógenos na glândula adrenal, resultando em hiperandrogenismo.

Além disso, estudos recentes demonstraram que pacientes com HAC apresentam baixos níveis de epinefrina circulante em resposta ao estresse, sugerindo a presença de disfunção medular adrenal na patologia da doença HAC.

Existem várias formas de HAC devido à deficiência de 21-hidroxilase: clássica grave perdedora de sal (PS) ou simplesmente virilizante (VS), bem como leve e não clássica. A gravidade pode ser atribuída diretamente ao nível de funcionalidade da enzima em cada forma. HAC-PS tem menos de 1% de atividade enzimática residual, HAC-VS tem aproximadamente 1% a 3% e a forma leve e não clássica de HSC tem 20% a 60%.

Existe uma frequência geral de HAC clássica de 1 em 15.000 nascidos vivos. No entanto, há uma prevalência muito menor em populações negras e asiáticas. A forma leve e não clássica de HAC tem uma prevalência global mais elevada, com 1 em 200 a 1.000 pessoas afetadas, sendo mais elevada em indivíduos de ascendência hispânica, judaica iugoslava e asquenazista.

Dois tipos raros de deficiência enzimática que podem causar HAC incluem deficiência de 11β-hidroxilase e deficiência de 3β-hidroxiesteróide desidrogenase (3b-HSD).

A deficiência de 11β-hidroxilase explica apenas aproximadamente 5% a 8% dos casos de HAC e afeta a via esteroidogênica após a etapa da 21-hidroxilase, impedindo a conversão da corticosterona em aldosterona e do 11-desoxicortisol em cortisol, no córtex adrenal. Isto então produz um excesso de andrógenos e uma deficiência de aldosterona e cortisol na população afetada pela HAC. No entanto, os pacientes não necessitam de reposição mineralocorticóide devido à ação mineralocorticóide do precursor esteróide desoxicorticosterona.

A deficiência de 3β-HSD atinge a via a montante da etapa da 21-hidroxilase, afetando a conversão de pregnenolona em progesterona e 17-hidroxipregnenolona em 17-OHP, resultando em deficiências de cortisol e aldosterona. A deficiência de 3β-HSD pode prejudicar a produção de andrógenos. 

A deficiência de 11β-hidroxilase afeta aproximadamente 1 em 100.000 a 200.000 nascidos vivos. A deficiência de 3β-HSD é ainda menos comum, com prevalência desconhecida.

A HAC clássica geralmente se apresenta durante o período neonatal, sendo detectada na triagem neonatal e/ou por genitália atípica em meninas.

Nos Estados Unidos, a HAC clássica é comumente detectada em testes de triagem neonatal exigidos pelo estado devido aos altos níveis de 17-OHP. Antes do início da triagem neonatal, os meninos com doença clássica não seriam identificados até que apresentassem sinais de insuficiência adrenal, como retardo de crescimento, má alimentação, desidratação, vômito, diarreia, hiperpigmentação e eletrólitos anormais (por exemplo, hiponatremia, hipercalemia) . Esses sinais geralmente se desenvolvem nas primeiras 2 semanas após o nascimento, com deficiências de glicocorticóides e mineralocorticóides precipitando uma crise adrenal perdedora de sal.

Mulheres com HAC clássica podem ser identificadas por vários graus de virilização da genitália externa. Em casos muito graves, os pacientes do sexo feminino podem ser erroneamente identificados ao nascer. É essencial que os pediatras examinem atentamente os órgãos genitais do recém-nascido para determinar o sexo correto, e devem suspeitar que o paciente possa ser uma mulher 46XX com HAC se houver um homem com criptorquidia bilateral. Um cariótipo adicional poderia confirmar o sexo cromossômico do recém-nascido.

Pacientes com a forma leve, de início tardio e não clássica de HAC geralmente se apresentam mais tarde na infância e durante a idade adulta. Pacientes com HAC não clássica apresentam um espectro de apresentação muito mais amplo com base na virilização e na idade. A apresentação na idade escolar geralmente inclui sinais de pubarca prematura (p. ex., acne grave, pelos axilares e/ou pubianos, odor corporal de adulto, surto de crescimento). Na adolescência, as mulheres podem apresentar irregularidades menstruais, acne e hirsutismo. É muito mais difícil identificar clinicamente homens com HAC não clássica.

A triagem neonatal para HAC é um método eficaz para detectar recém-nascidos com HAC clássica.

O diagnóstico precoce da HAC pode prevenir crises adrenais perdedoras de sal e, portanto, reduzir a mortalidade neonatal. A triagem de HSC neonatal mede a concentração de 17-OHP, o principal precursor de esteroides que se acumula devido à deficiência de 21-hidroxilase. Os níveis de 17-OHP são medidos em uma amostra de papel de filtro com uma gota de sangue obtida por punção do pezinho de um recém-nascido logo após o nascimento. 

Amostras de sangue devem ser coletadas 24 horas após o nascimento para evitar taxas de falsos positivos devido à variação nos níveis de 17-OHP em recém-nascidos. Além disso, bebês prematuros podem apresentar níveis falsamente elevados de 17-OHP. Soro confirmatório para 17-OHP pode ser coletado para fins de diagnóstico e amostras questionáveis ​​podem ser testadas novamente. 

O momento da coleta da amostra para triagem neonatal é crucial para detectar pacientes com HAC. A triagem neonatal deve ser feita com antecedência suficiente para prevenir uma crise adrenal. No entanto, um único teste realizado nas primeiras 24 a 48 horas após o nascimento pode não detectar recém-nascidos com HAC-VS e HAC não clássica. Um segundo entre 7 e 14 dias após o nascimento pode identificar mais casos de HAC-VS e HAC não clássica devido ao atraso no momento da coleta da amostra. 

Um método emergente de rastreio de HSC é medir o nível sérico de 21-desoxicortisol, que não é normalmente elevado em recém-nascidos e poderia, portanto, prevenir as elevadas taxas de falsos positivos que podem ser observadas em testes de rastreio neonatal para HSC.

O teste diagnóstico padrão ouro para insuficiência adrenal é o teste de estimulação com cosintropina. Esse pode confirmar a deficiência de cortisol e o excesso de produção de andrógenos na HAC. Cosintropina é um derivado sintético de corticotropina que imita sua função no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. No caso de suspeita de insuficiência adrenal primária, uma dose elevada (250 mg) de cosintropina é administrada para avaliar a produção endógena de cortisol, 17-OHP e níveis de andrógenos. Níveis de 17-OHP estimulados por corticotropina entre 1.000 e 1.200 ng/dL normalmente indicam HSC não clássico, 10.000 ng/dL ou mais indicam VS-HSC e 20.000 ng/dL ou mais indicam PS-HSC. Como a HAC clássica pode envolver deficiências hormonais potencialmente fatais, a reposição hormonal deve ser iniciada imediatamente após o teste ou se o teste não puder ser realizado.

A hiperplasia adrenal congênita (HAC) é uma doença monogênica com herança autossômica recessiva.

O gene CYP 21 A 2 é expresso no córtex adrenal e codifica a enzima 21-hidroxilase. Variantes patogênicas no alelo CYP 21 A 2, como deleções, conversões gênicas, missense, missense e mudanças de quadro, podem tornar o gene não funcional na HAC. ²² A frequência da portadora é de 1 em 60 na população em geral. ² Uma criança de 2 portadores tem 25% de chance de ser afetada pela HAC, 50% de chance de ser portadora assintomática e 25% de chance de não ser afetada.

O teste, embora incomum como ferramenta diagnóstica de primeira linha, pode ser realizado para auxiliar no diagnóstico e/ou fenótipo da HAC. A genotipagem por sequenciamento genético completo pode ser complexa devido à dificuldade em distinguir portadores de pacientes afetados através do locus CYP 21 A 2. Portanto, se o sequenciamento genético for realizado para diagnóstico, o paciente suspeito e ambos os pais devem ser avaliados para fornecer resultados precisos. Para aumentar ainda mais a exatidão, a amplificação de genes específicos por PCR poderia ser realizada além do sequenciamento completo do gene.  Embora mais complicada, a genotipagem de ambos os pais pode ser útil quando se considera o planeamento familiar.

Finalmente, existe uma síndrome de deleção de genes contíguos chamada síndrome HSC-X que afeta 10% dos pacientes com HAC. Esses apresentam fenótipo semelhante à Síndrome de Ehlers-Danlos, caracterizada por hipermobilidade articular, hiperextensibilidade da pele e fragilidade tecidual.  A doença envolve a deleção dos genes CYP 21 A 2 e TNX-B localizados na mesma região (complexo de histocompatibilidade humana: 6p21.1-21.3) no cromossomo 6, resultando nesses pacientes sendo TNX-A/TNX -B quimeras.

> Tratamento médico na hiperplasia adrenal congênita (HAC)

O tratamento médico da HAC clássica visa fornecer reposição adequada de glicocorticóides e suprimir a estimulação da corticotropina nas glândulas supra-renais para inibir a produção excessiva de andrógenos.

A hidrocortisona é usada como substituto do cortisol em crianças em crescimento, geralmente dividida em 3 doses diárias, embora possam ser necessárias doses mais frequentes em alguns pacientes para atingir o controle hormonal. Entretanto, pacientes com HAC clássica frequentemente necessitam de doses suprafisiológicas de 12 a 15 mg/m ² /dia para atingir supressão androgênica adequada.

Além disso, pode ser um desafio imitar a secreção fisiológica diurna de cortisol com as formulações atuais de hidrocortisona de liberação imediata e glicocorticóides de ação mais prolongada, que, se não forem imitados, podem levar a exposições repetidas ao excesso de andrógenos, com consequente aceleração do crescimento e avanço do crescimento. idade óssea.

Pacientes com HAC-PS e alguns pacientes com HAC-VS também necessitam de reposição de mineralocorticóides com fludrocortisona na dose típica de 0,1 mg/dia. Esses também requerem a suplementação de cloreto de sódio durante a infância, pois o leite materno e as fórmulas infantis não contêm sódio adequado e necessitam de ingestão adicional de sal durante a infância e a adolescência. Além disso, mulheres com HAC não clássica podem considerar o uso de pílulas anticoncepcionais orais e espironolactona para neutralizar os sintomas de hiperandrogenismo, como menstruação irregular e hirsutismo.

Pacientes com HAC necessitam de exames laboratoriais de rotina uma vez a cada 3 meses, em média, para monitorar os níveis séricos de 17-OHP, androstenediona e testosterona para manejo de glicocorticóides, bem como atividade de renina plasmática e níveis de eletrólitos para manejo de mineralocorticóides e sal.

> Gestão de faltas por doença: dosagem diante do estresse

Pacientes com HAC apresentaram resposta inadequada do cortisol ao estresse e necessitaram de doses adicionais de hidrocortisona durante uma doença aguda (por exemplo, temperatura ≥ 38ºC, gastroenterite com desidratação), após trauma físico ou quando submetidos a procedimentos que requerem sedação. A dosagem de estresse imita a resposta fisiológica do cortisol ao estresse e, portanto, evita uma crise adrenal. A resposta fisiológica a um estressor agudo envolve um mecanismo neuroendócrino coordenado que inclui aumentos nos hormônios do estresse cortisol, epinefrina e hormônio do crescimento.

Além da diminuição da função adrenocortical, pacientes com HAC clássica apresentam função adrenomedular prejudicada quando bebês, demonstrada por níveis mais baixos de epinefrina.

A deficiência de adrenalina no primeiro ano de vida está associada a um risco aumentado de doença em lactentes com HAC. A crise adrenal está associada ao aumento da morbidade e mortalidade em pacientes com a síndrome, especialmente durante os primeiros anos de vida, sendo a causa mais comum de morte a crise adrenal após uma doença infecciosa aguda. A doença grave em crianças com HAC pode comumente ser causada por gastroenterite e acompanhada de hipoglicemia, vômitos e convulsões.

Os sinais e sintomas que podem indicar uma crise adrenal incluem distúrbios eletrolíticos (hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia, acidose metabólica), pressão arterial baixa, vômitos, diarreia e dor abdominal.

A dose de estresse deve ser administrada rapidamente e sem demora.

Doença moderada (por exemplo, febre ≥ 38°C, infecções significativas do trato respiratório superior) justifica um aumento na hidrocortisona para aproximadamente 25 a 30 mg/m ² por dia, dividido em 3 a 4 doses, dependendo da frequência de dosagem diária do paciente. Estresse significativo ou doença grave (por exemplo, febre ≥ 38,9ºC), aparecimento de vômitos e/ou diarreia) justificam um aumento da hidrocortisona para 50 mg/m ² por dia dividido em doses a cada 6 horas.

A hidrocortisona é o tratamento glicocorticóide de escolha para dosagem oral de estresse porque é um medicamento eficaz de liberação imediata e está associado a alguma atividade mineralocorticóide. Pequenos goles frequentes de líquidos contendo glicose e sal são recomendados para doenças com vômitos e/ou diarreia.

Se um paciente não conseguir reter a medicação oral (por exemplo, vômitos repetitivos dentro de 15 a 20 minutos) ou incapaz de tomar uma dose oral de estresse (por exemplo, convulsões, perda de consciência), então uma injeção intramuscular de hidrocortisona para fornecer 4 horas de cobertura, e a família deve ser orientada a comparecer imediatamente ao pronto-socorro para avaliação e tratamentos parenterais adicionais (fluidos intravenosos e hidrocortisona). Um regime de dosagem de hidrocortisona baseado na idade é o seguinte: bebês e pré-escolares, 25 mg; idade escolar, 50 mg; adolescente mais velho, 100 mg.

Em termos de educação, os cuidadores devem ser treinados na administração de um kit de injeção de hidrocortisona de emergência (hidrocortisona 100 mg pó para solução injetável ou infusão × 2 ml [frasco com diluente]) para permitir a mistura rápida do pó de hidrocortisona e do diluente. para injeção. Da mesma forma, as famílias devem ter uma carta de emergência que descreva a dose de estresse e os dados de contato de emergência do endocrinologista da criança. Finalmente, os pacientes devem ser incentivados a usar ou portar identificação médica declarando que o paciente tem “insuficiência adrenal” e “precisa de hidrocortisona” em caso de emergência. 

> Genitália atípica

Embora a genitália externa em mulheres 46XX com HAC clássica possa tornar-se parcialmente ou mesmo completamente virilizada (com gônadas não palpáveis), as estruturas reprodutivas internas (ovários, trompas de falópio, útero e vagina proximal) normalmente se desenvolvem e têm potencial para funcionar normalmente por mais tempo. mais tarde na vida em relação à fertilidade.

A reconstrução cirúrgica da genitália externa virilizada em mulheres pode ser oferecida a certos pacientes e inclui mobilização urogenital, vaginoplastia, labioplastia e/ou clitoroplastia. Tem havido debate sobre o alcance dos procedimentos a serem realizados e em que idade os realizar. Algumas pessoas podem considerar a clitoroplastia cosmética, enquanto a vaginoplastia pode prevenir infecções frequentes do trato urinário e permitir um melhor fluxo menstrual. Outros argumentam fortemente que as cirurgias de genitoplastia feminilizante são importantes para o desenvolvimento psicossocial adequado e para evitar sofrimento significativo relacionado à virilização da genitália externa.

Independentemente disso, as diretrizes de prática clínica afirmam que os pais/responsáveis ​​de mulheres virilizadas devem ser informados de todas as considerações cirúrgicas. Além disso, uma vez informados os pais/responsáveis ​​sobre as indicações, riscos, benefícios e a opção de renunciar totalmente à cirurgia, deve haver uma tomada de decisão compartilhada com seus médicos. Os médicos devem apoiar a escolha dos pais/responsáveis ​​e fornecer acompanhamento adequado, conforme necessário.

Embora o tratamento pré-natal com dexametasona possa ser administrado durante a gravidez para prevenir a virilização em mulheres 46XX com HAC, as diretrizes de prática clínica desaconselham-no como tratamento padrão devido a questões de segurança e efeitos no cérebro fetal. 

> Terapêutica futura

Atualmente, novas terapias estão sendo desenvolvidas nos estágios de ensaios pré-clínicos e clínicos para ajudar a fornecer supressão adequada de corticotropina e andrógenos sem causar hipercortisolismo em pacientes com HAC.

Uma nova administração de hidrocortisona pode ajudar a repor o cortisol de forma circadiana mais fisiológica. As formulações de hidrocortisona de liberação modificada podem imitar o ritmo circadiano do cortisol endógeno, evitando assim doses suprafisiológicas de glicocorticóides e morbidade associada, como baixa estatura, obesidade, hipertensão e osteoporose. Isto poderia potencialmente melhorar o controle da HAC em longo prazo e mitigar os efeitos de doses suprafisiológicas de corticosteróides.

Outra inovação terapêutica que visa reduzir o excesso de andrógenos em pacientes com HAC são os antagonistas do receptor do fator liberador de corticotropina tipo 1 (CRF1R) e do receptor de melanocortina-2 (MC2R). CRF1 é um hormônio hipotalâmico que estimula a liberação de corticotropina. Assim, o uso de um antagonista de CRF1R poderia potencialmente inibir o excesso de sinalização de corticotropina que ocorre em pacientes com HAC e reduzir o excesso de andrógenos, ao mesmo tempo que permite doses mais baixas de reposição de hidrocortisona. Os MC2Rs são encontrados no córtex adrenal, onde a corticotropina da glândula pituitária se liga para sinalizar a produção de andrógenos na glândula adrenal. O bloqueio do MC2R poderia ajudar a reduzir os efeitos da corticotropina na glândula adrenal e, assim, reduzir a produção de andrógenos.

Por último, a HAC é uma condição monogênica, tornando a terapia genética para pacientes com HAC uma possibilidade para o futuro. Um transgene CYP 21 A 2 humano está sendo estudado em ensaios clínicos para ser administrado a pacientes na esperança de restaurar a função cortical adrenal endógena. DNA funcional ou RNA que codifica CYP21A2 introduzido no corpo poderia então alterar potencialmente a expressão genética e permitir doses reduzidas de medicamentos ou a possibilidade de interromper medicamentos de substituição na HAC.

Crianças com HAC clássica, em particular, podem desenvolver comorbidades ao longo da vida que incluem risco de doenças cardiovasculares, diferenças na morfologia e cognição do cérebro e efeitos na saúde óssea.

Crianças com HAC apresentam quase o dobro da prevalência de obesidade em comparação com seus pares não afetados, juntamente com aumento do tecido adiposo abdominal. Em geral, a distribuição centralizada de gordura é mais comumente observada em homens saudáveis ​​(tipo corporal andróide ou “em forma de maçã”) do que em mulheres (ginóide ou “em forma de pêra”). A forma andróide apresenta distribuição de gordura mais desfavorável porque a adiposidade abdominal promove maior inflamação em todo o corpo. ⁴⁵ Além disso, as crianças com HAC apresentam uma idade mais precoce de rebote da adiposidade (o segundo aumento no IMC durante a infância) entre 1,7 e 3 anos, em comparação com 5 a 7 anos em crianças não afetadas.

Além disso, sabe-se que pacientes com HAC clássica apresentam outros fatores de risco cardiometabólicos desde a infância, incluindo maior prevalência de hipertensão, glicemia de jejum elevada e dislipidemia em comparação com controles. Esses fatores de risco persistem e evoluem com a idade. Crianças e adultos com HAC também apresentam maior prevalência de fatores de risco cardiometabólicos não tradicionais, como aterosclerose subclínica, inflamação e resistência à insulina. Portanto, o tratamento e a intervenção precoces podem ajudar a minimizar comorbidades, como obesidade e doenças cardiometabólicas, em pacientes com HAC.

O ambiente intrauterino alterado devido a desequilíbrios hormonais e exposição pós-natal a andrógenos e tratamento com glicocorticóides em pacientes com HAC pode influenciar o desenvolvimento e a função cerebral. Crianças e adultos com HAC clássica apresentam volumes cerebrais totais menores, incluindo volumes menores do córtex pré-frontal, da amígdala e do hipocampo em comparação com controles não afetados. Essas estruturas cerebrais essenciais desempenham papéis importantes no funcionamento executivo e na regulação comportamental.

As respostas de glicocorticóides e receptores de andrógenos em todo o cérebro podem levar a efeitos de desequilíbrios hormonais inerentes à HAC e seus tratamentos, com alterações estruturais e funcionais observadas em crianças e adultos com HAC. Além disso, foram observadas alterações na microestrutura da substância branca em pacientes com HAC em comparação com controles, específicas dos tratos fórnix e estria terminal no sistema límbico, que são importantes para a memória e a regulação emocional.

Além disso, estudos sobre a função cognitiva em pacientes com HAC sugeriram diferenças importantes em pacientes com HAC em comparação com controles. Em geral, as crianças com HAC apresentam mau funcionamento da memória visual, da memória de trabalho e do funcionamento executivo.

As funções executivas incluem diferentes funções cognitivas necessárias para planejar, focar a atenção, lembrar e realizar multitarefas. Embora alguns estudos sugiram que esses déficits na função cognitiva sejam independentes da dose de glicocorticóide, outros estudos sugerem que a dose de glicocorticóide, o excesso de andrógenos e o número de episódios de hiponatremia poderiam ser possíveis causas. 

Pacientes com HAC também podem ter afetado a saúde óssea ao longo do tempo, com menor densidade mineral óssea (DMO) observada em adultos com HAC em comparação aos controles.

Crianças com HAC apresentaram DMO mais baixa do que controles, embora outros estudos tenham demonstrado DMO normal em crianças com HAC. Doses médias diárias e altas doses cumulativas totais de glicocorticóides têm sido associadas à diminuição da DMO em adultos com HAC; entretanto, o sulfato de desidroepiandrosterona e os escores z da idade óssea foram associados a uma DMO mais elevada.

A DMO também se correlacionou negativamente com o tecido adiposo visceral após ajuste para o escore z do IMC em crianças com HAC. Além disso, adultos e crianças com HAC apresentam insuficiência de vitamina D em comparação aos controles. Portanto, recomenda-se manter atividade física regular e administrar suplementos de cálcio e vitamina D para prevenção da osteoporose a partir da adolescência.

Os tumores remanescentes adrenais testiculares (TRAT) são tumores benignos que surgem nos testículos de pacientes com HAC, especialmente em homens em idade escolar clássica mal controlada. A estimulação persistente com corticotropina pode levar ao desenvolvimento de tumores remanescentes adrenais nos testículos, que foram observados em 14% a 89% dos homens com HAC clássica. As diretrizes atualmente recomendaram que meninos sejam examinados para TTRA com ultrassonografia escrotal o mais tardar na adolescência.

Há também casos recentes de tumores ovarianos em repouso adrenal identificados em mulheres com HAC clássica, embora sejam muito raros. Existem menos de duas dúzias de relatos de casos na literatura. Os TRAOs são geralmente mais fáceis de identificar com tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada. Tanto os TRATs como os OARTs podem interferir com o funcionamento reprodutivo das gónadas, incluindo a interrupção dos ciclos menstruais e, nos piores casos, a infertilidade secundária.