A sífilis, tal como muitas infecções sexualmente transmissíveis (IST), afeta desproporcionalmente populações com acesso limitado a cuidados de saúde. 

Nos últimos cinco anos, as taxas anuais de sífilis primária e secundária nos Estados Unidos aumentaram para os nativos americanos e do Alasca, do Havaí e das ilhas do Pacífico, assim como para as mulheres negras, em comparação com as mulheres brancas, por fatores de 8, 4 e 3,5, respectivamente.

Juntamente com o aumento dos casos de sífilis em pessoas em idade reprodutiva, ² casos de sífilis congênita aumentaram 754,8% de 2012 a 2021. Atualmente, 1 em cada 1.300 nascidos vivos é afetado. Dado que essas evidências refletem apenas casos de sífilis identificados e notificados, representam provavelmente uma subestimação da incidência.

Os casos de sífilis no final da primeira infância entre crianças adotadas internacionalmente ou refugiadas também têm aumentado. As taxas crescentes de sífilis congênita são anteriores à pandemia da doença por coronavírus de 2019, mas aumentaram ainda mais à medida que os programas de saúde pública mudaram para responder ao vírus.  O efeito da sífilis não tratada nos resultados de saúde materna e neonatal são profundos: estima-se que a transmissão da sífilis de mãe para filho custe 3,6 milhões de dólares em anos de vida ajustados e 309 milhões de dólares em custos médicos em todo o mundo.

A sífilis congênita geralmente resulta da passagem transplacentária de T. pallidum para o feto durante infecção materna disseminada.

Menos comumente, a infecção neonatal ocorre pela exposição a lesões genitais sifilíticas no momento do parto. T. pallidum possui um genoma pequeno com expressão limitada de proteínas da membrana externa, tornando o organismo essencialmente indetectável pelo sistema imunológico fetal após a exposição, levando à infecção fetal persistente. O risco de infecção congênita para o feto é de 50 a 70% das gestações complicadas por sífilis precoce, mas diminui para 15% se a sífilis materna tiver sido contraída mais de um ano antes da gravidez.

A transmissão pode ocorrer a qualquer momento durante a gravidez e acredita-se que o seu risco aumente com a duração da exposição gestacional. No entanto, a estimativa do risco pode ser confundida pela infecção pré-gestacional. Dados limitados sugeriram que a infecção fetal ocorre através de infecção placentária, seguida por infecção do líquido amniótico e, finalmente, por disfunção hematológica, levando a hidropisia não imune, embora a verdadeira sequência permaneça desconhecida.

O teste sorológico na primeira consulta pré-natal é obrigatório na maioria dos estados dos Estados Unidos e é recomendado pelas autoridades de saúde em todo o mundo.  Além disso, é importante a repetição do rastreio durante a gravidez às 28 semanas de gestação e no momento do parto em mulheres que vivem em áreas de alta prevalência. Mulheres consideradas de maior risco de sífilis porque praticam sexo com múltiplos parceiros, associado ao uso de drogas ou transacional; mulheres com pré-natal tardio ou sem atendimento; e mulheres que estão encarceradas ou que têm habitações precárias.

Embora não exista uma definição consensual de prevalência elevada, 95% dos estados notificaram pelo menos um caso de sífilis congênita em 2021. Uma história social e sexual completa é crucial para a avaliação do risco individual. Contudo, numa grande revisão, quase metade das pacientes não relatou fatores de risco, indicando que o rastreio baseado apenas em fatores de risco comportamentais pode não detectar uma proporção significativa de infecções por sífilis.

Para melhor captar os fatores de risco estruturais, tais como redes comunitárias e sexuais, foram desenvolvidos modelos preditivos que incorporam taxas de sífilis precoce em homens, taxas de criminalidade violenta, raça ou etnia, urbanidade, tamanho da população e presença ou ausência de um país. Esses escores de risco têm precisão variável na identificação de condados dos EUA com alto risco de sífilis, incluindo a congênita.

A apresentação clínica da sífilis não difere entre mulheres grávidas e não grávidas.

A sífilis primária é caracterizada por um ou mais cancros endurecidos no local da inoculação, que geralmente são indolores e ocorrem dentro de 3 semanas após a exposição, embora possam ter uma aparência atípica e serem dolorosas. ²⁷

Após a resolução da lesão primária, uma erupção macular aparece frequentemente durante a fase secundária. Essa frequentemente, mas nem sempre, afeta as palmas das mãos e as solas dos pés e pode ser escamosa.

Uma erupção cutânea sifilítica deve ser diferenciada das que podem ocorrer durante a gravidez, como dermatite atópica da gravidez ou penfigoide gestacional. As manifestações clínicas na sífilis primária e secundária podem sobrepor-se, particularmente em pessoas infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).  Os sintomas inespecíficos podem resultar em atraso no diagnóstico durante a gravidez. Outros achados clínicos podem incluir linfadenopatia, alopecia, condiloma lata e placas na mucosa oral.

A resolução dos sinais e sintomas da sífilis define uma infecção latente, que é detectada apenas por testes sorológicos. Quando adquirida no ano anterior é chamada de sífilis latente precoce e sua classificação precisa requer uma entrevista com o paciente, um exame físico, uma revisão dos resultados dos testes sorológicos e do histórico de tratamento, além de informações sobre o status da infecção do parceiro sexual dos parceiros. A sífilis permanece latente em aproximadamente 70% dos casos não tratados, mas progride para sífilis terciária nos restantes 30%.

Microscopia de campo escuro, teste direto de anticorpos por fluorescência e imuno-histoquímica ou coloração com prata podem ser usados ​​para avaliar lesões precoces de sífilis por detecção direta de T. pallidum.

Testes de amplificação de ácidos nucleicos (NAATs) estão disponíveis e seus resultados podem ser utilizados para diagnóstico clínico se forem validados pelos padrões estabelecidos nas Emendas de Melhoria de Laboratórios Clínicos. No entanto, nenhum ensaio que detecte diretamente o T. pallidum foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para uso comercial nos Estados Unidos.

O diagnóstico sorológico da sífilis é o mesmo em gestantes e não gestantes e pode ser feito com o uso do algoritmo tradicional ou de sequência reversa.  O algoritmo tradicional de triagem de sífilis começa com um imunoensaio não treponêmico (por exemplo, teste rápido de reagina plasmática ou teste do Venereal Disease Research Laboratory [VDRL]), seguido por um imunoensaio treponêmico (por exemplo, ensaio de aglutinação de partículas de T. pallidum [TP-PA)]) para confirmação.

No algoritmo de sequência reversa para sífilis, um imunoensaio treponêmico automatizado é inicialmente utilizado, seguido por um teste quantitativo não treponêmico para confirmação. Se houver resultados discordantes, um segundo teste treponêmico específico é necessário. Existem várias opções de teste disponíveis nos EUA, e a escolha do algoritmo depende dos recursos e populações atendidas. Resultados reativos indicam infecção ativa, exceto se houver documentação de redução significativa pós-tratamento. Durante a gravidez, os títulos são monitorados de perto e o tratamento é ajustado conforme necessário.

Durante a gravidez, a penicilina G benzatina parenteral intramuscular é o único tratamento seguro e eficaz para a sífilis. Testes de alergia à penicilina são recomendados para pacientes alérgicas, com opções de dessensibilização em casos graves. Outros antibióticos não são recomendados e podem exigir tratamento do recém-nascido. A reação de Jarisch-Herxheimer, caracterizada por cólicas, pirexia e mialgia, pode ocorrer, exigindo monitoramento fetal. A dose única de 2,4 milhões de unidades de penicilina é eficaz para infecção precoce.

Em caso de infecção latente tardia ou de duração desconhecida, são recomendadas três doses de 2,4 milhões de unidades de penicilina G benzatina, administradas semanalmente. Se o intervalo entre as doses ultrapassar 9 dias, o tratamento é considerado inadequado e deve ser reiniciado. O estadiamento cuidadoso da sífilis garante o uso adequado de agentes antimicrobianos, eliminando a administração desnecessária de doses adicionais de penicilina G benzatina, juntamente com um acompanhamento rigoroso, quando a sífilis precoce é caracterizada erroneamente como sífilis latente tardia ou sífilis latente tardia de duração desconhecida.

Uma diminuição de um fator de 4 nos títulos maternos não treponêmicos pode indicar uma resposta materna ao tratamento, mas não confirma a ausência de infecção neonatal. Quando o tratamento é iniciado no terceiro trimestre, pode não haver tempo para que os títulos não treponêmicos caiam para esses valores antes do parto, complicando a confirmação da cura materna e exigindo vigilância contínua da díade exposta. Os departamentos de saúde locais e a Rede Nacional de Centros de Formação em Prevenção Clínica de IST (www.nnptc.org) podem ser recursos inestimáveis ​​para ajudar os médicos nas decisões sobre o tratamento da sífilis.

A sensibilidade da microscopia de campo escuro para visualização de T. pallidum varia de 42 a 86%, mas isso permanece impraticável devido à sua disponibilidade limitada. O teste direto de fluorescência de anticorpos para T. pallidum não está disponível nos Estados Unidos. O teste de amplificação de ácidos nucleicos tem sensibilidade que varia entre 75 e 100%.

Dadas as sensibilidades limitadas da microscopia de campo escuro (quando disponível) e dos testes de amplificação de ácidos nucleicos, a ultrassonografia é o método mais comumente usados para examinar um feto em busca de evidências de sífilis congênita.

A evidência ultrassonográfica de infecção intrauterina, que pode ser detectada após 18 semanas de gestação, quando o feto é capaz de montar uma resposta imune à infecção por T. pallidum, inclui hepatomegalia fetal (em 80% dos casos); anemia, indicada pelo pico de velocidade sistólica da artéria cerebral média (33%); placentomegalia (27%); polidrâmnio (12%); e hidropisia não imune (10%). Entretanto, a ausência de alterações ultrassonográficas não descarta infecção congênita. A prevalência de sífilis congênita no parto varia de 12 a 15% entre fetos de risco sem achados ultrassonográficos de infecção congênita.

A anemia fetal e a hidropisia relacionada geralmente desaparecem dentro de 3 semanas após o tratamento da sífilis materna, com subsequente normalização das medições do fígado fetal e da placenta, o que pode levar até 15 semanas após o tratamento. A detecção precoce e o tratamento adequado antes do terceiro trimestre permitem que as anomalias ultrassonográficas sejam completamente resolvidas na maioria dos fetos. Consequentemente, a ultrassonografia deve preceder o tratamento pré-parto, pois achados anormais, especialmente hidropisia não imune, indicam risco de complicações obstétricas. 

Mais de 80% dos fetos com hidropisia nascem prematuramente devido à preocupação com o estado fetal.

A exposição a subprodutos de T. pallidum do tratamento materno pode desempenhar um papel contribuinte. As anomalias ultrassonográficas fetais devem ser monitoradas em série para informar a equipe pediátrica sobre possíveis complicações no parto.

O estágio da sífilis e títulos não treponêmicos. na mãe, eles permanecem substitutos brutos do risco de infecção em fetos sem marcadores ultrassonográficos de infecção. Um estudo mostrou que até 16% dos recém-nascidos com sífilis congênita nasceram de mulheres tratadas que tiveram uma redução adequada por um fator de 4 nos títulos não treponêmicos. Antes da entrega. Entretanto, em alguns estudos, a sífilis congênita não foi observada se o intervalo entre o tratamento adequado e o parto fosse superior a 28 dias.

Levando em conta esses dados, o tratamento materno precoce deve ser enfatizado.

Infelizmente, alguns neonatos têm sífilis congênita, independentemente de o tratamento materno ser adequado, ressaltando a necessidade de melhorar o diagnóstico da infecção neonatal.

Tal como acontece com o diagnóstico pré-natal da sífilis, o diagnóstico neonatal pode ser feito por uma variedade de métodos, muitos dos quais não são aprovados pela FDA e não estão amplamente disponíveis.

Evidências imuno-histoquímicas de infecção placentária, que apresentam sensibilidade de 67 a 82% e especificidade de 58%, podem ajudar a estabelecer o diagnóstico. Como a IgM materna não atravessa a placenta, o nível de IgM neonatal pode ter um papel diagnóstico, embora as características de desempenho dos ensaios atuais sejam desconhecidas. Como os anticorpos treponêmicos maternos podem ser transferidos passivamente para o feto na ausência de infecção neonatal ativa, a avaliação desse marcador não é útil. Os anticorpos não treponêmicos IgA e IgG são mais úteis para o diagnóstico neonatal, embora a sensibilidade seja reduzida porque também atravessam passivamente a placenta.

Os critérios diagnósticos incluem títulos não treponêmicos no recém-nascido que são quatro vezes maiores que os títulos na mãe, mas a ausência de tais resultados não exclui o diagnóstico de sífilis congênita. A maioria dos recém-nascidos com sífilis congênita apresenta títulos não treponêmicos que são reduzidos por um fator de 2 a 4, em comparação aos títulos não treponêmicos maternos.

Dada a escassez de testes de diagnóstico para o recém-nascido, as decisões de tratamento baseiam-se geralmente numa combinação de fatores, incluindo a identificação da sífilis na mãe, a avaliação da adequação do tratamento materno, o intervalo entre o início do tratamento materno e o parto (com um intervalo de >30 dias considerado apropriado), comparação de títulos sorológicos não treponêmicos maternos e neonatais no parto e a presença ou ausência de evidências clínicas, laboratoriais e radiográficas de sífilis no recém-nascido.

Os bebês nascidos de mães com sífilis devem ser submetidos a testes não treponêmicos e avaliação clínica para detectar sinais de sífilis congênita.

Os recém-nascidos com sífilis podem ser prematuros ou pequenos para a idade gestacional. As mulheres com sífilis apresentam uma taxa mais elevada de partos prematuros do que as mulheres com outras infecções do trato genital, mesmo com ajuste para fatores de confusão. Os neonatos sintomáticos apresentam anemia e trombocitopenia (em 37% dos casos), disfunção hepatobiliar (33 a 100%), lesões bolhosas ou mucocutâneas (40%) e osteocondrite ou periostite (75%). Lesões nos ossos longos que apresentam aparência roída por traças devido à desmineralização são patognomônicas de sífilis congênita. Rinite sifilítica (“cheirar”) e febre também são comuns.

Os neonatos que atendem aos critérios diagnósticos para sífilis confirmada ou altamente provável devem ser avaliados para neurossífilis e tratados com penicilina G cristalina aquosa intravenosa com base no peso, mesmo que ampicilina e gentamicina já tenham sido administrados para suspeita de sepse neonatal.

Até 60% dos neonatos sintomáticos apresentam neurossífilis, que se manifesta como convulsões, anormalidades oftalmológicas, paralisias de nervos cranianos ou infartos cerebrais em 5 a 40% dos afetados. Os resultados dos testes do líquido cefalorraquidiano (LCR) são difíceis de interpretar, uma vez que os anticorpos não treponêmicos podem ser transferidos passivamente do plasma para o LCR. A sensibilidade de um VDRL no LCR é de aproximadamente 50%, com especificidade de 90%.

As sequelas de longo prazo da neurossífilis no desenvolvimento neurológico são amplamente desconhecidas. A falta de investigação neste campo é um grande obstáculo ao desenvolvimento de intervenções específicas na primeira infância que possam servir melhor as crianças afetadas.

As manifestações tardias da sífilis congênita, que podem ocorrer após os 2 anos de idade, incluem anormalidades ósseas na linha média da face e extremidades inferiores, dentes de Hutchinson (dentes diastemáticos entalhados), anormalidades oculares e perda auditiva A suspeita clínica de infecção por sífilis em qualquer idade deve levar a uma avaliação completa por um especialista em doenças infecciosas pediátricas.

Um dos principais desafios no diagnóstico e tratamento adequados da sífilis congénita à nascença é a elevada taxa de casos assintomáticos. Neonatos assintomáticos não apresentam evidências clínicas ou laboratoriais de infecção, mas as manifestações da doença podem ocorrer dias ou meses depois, na ausência de tratamento. Entre 2014 e 2018, 55,5% dos bebês nascidos vivos nos Estados Unidos com sífilis congênita foram relatados como assintomáticos. Em 2% desses bebês o diagnóstico foi estabelecido após o período neonatal. Em contraste, uma percentagem substancial de recém-nascidos assintomáticos e de risco não adquirem sífilis e são tratados de forma conservadora com base nas atuais diretrizes de tratamento do CDC. A definição de caso de vigilância do CDC para sífilis congénita foi estabelecida para padronizar a notificação e não se destina ao diagnóstico clínico.

Todos os neonatos com testes não treponêmicos reativos devem ser monitorados sorologicamente a cada 2 a 3 meses para garantir a normalização dos resultados.

Anticorpos maternos não treponêmicos transferidos passivamente podem estar presentes em bebês de até 15 meses de idade. Na maioria dos neonatos não infectados, entretanto, os títulos não treponêmicos serão normais aos 6 meses de idade Se os títulos elevados persistirem após 6 meses, o lactente deve ser avaliado e tratado conforme descrito acima. Em um recém-nascido tratado, testes não treponêmicos elevados ou persistentes após os 6 a 12 meses de idade devem solicitar reavaliação, incluindo análise do LCR, e tratamento se houver suspeita de infecção persistente.

A taxa de perda de acompanhamento chega a 65% em algumas regiões dos EUA, aumentando o risco de diagnóstico perdido ou tardio e de complicações neonatais. São necessários programas que apoiem a adesão materna e neonatal ao acompanhamento longitudinal para reduzir a morbilidade. Cuidados centrados no paciente, distribuição de medicamentos e testes móveis inspirados em programas perinatais de HIV podem ser benéficos.

A eliminação da sífilis perinatal é possível com diagnóstico e tratamento oportunos durante a gravidez.

Com base nos dados de vigilância, as oportunidades perdidas mais comuns para a prevenção da sífilis congênita são a falta ou atraso no atendimento pré-natal (em 42% dos casos de sífilis perinatal), tratamento materno inadequado (31%), identificação de soroconversão materna tardia durante a gravidez (14%) e pré-natal sem teste de sífilis (8%). De acordo com os dados preliminares de vigilância do CDC, foram notificados 3.761 casos de sífilis congénita em 2022, representando um aumento de casos na última década, e 88% destes casos foram devidos à falta de testes atempados, tratamento inadequado ou ambos em mulheres grávidas infectadas. mulheres. As oportunidades perdidas variam consoante a região dos EUA, sublinhando a necessidade de adaptar a prevenção ao ambiente local.

Dada a utilidade limitada da utilização de comportamentos de risco individuais de mulheres grávidas e dos seus parceiros para prever o risco de sífilis, as abordagens devem ser aperfeiçoadas para identificar especificamente as características contextuais e do paciente que tornam o rastreio da sífilis rentável durante o terceiro trimestre ou no momento do parto.

São necessárias novas abordagens diagnósticas capazes de detectar a infecção por T. pallidum no recém-nascido. A detecção direta de T. pallidum ao nascimento pode resultar em tratamento mais oportuno. Numerosos alvos de lipoproteínas superficiais ou subsuperficiais de T. pallidum foram avaliados para uso em pesquisas diagnósticas. Ensaios de reação em cadeia da polimerase direcionados a POLA, TPP47 ou ambos, e NAATs direcionados a rRNA 16S e 23S, TMPC e TMPA estão atualmente sendo investigados para diagnóstico, inclusive por meio de testes de amostras obtidas de forma não invasiva, como esfregaços de mucosa anal, vaginal ou oral. O diagnóstico oportuno ao nascimento reduziria substancialmente a carga de acompanhamento que prejudica desproporcionalmente os pacientes com barreiras socioeconómicas, como transporte, cuidados infantis ou custos de seguros.

Se a penicilina G benzatina não estiver disponível devido a uma escassez crítica, que é atualmente o caso nos Estados Unidos, a administração do medicamento deve ser priorizada em mulheres grávidas e recém-nascidos. A doxiciclina oral é recomendada como terapia alternativa, exceto durante a gravidez, incluindo o período pós-parto. Embora a administração de doxiciclina a curto prazo durante a amamentação não seja contraindicada, a adesão pode ser comprometida devido à hesitação relacionada com potenciais efeitos adversos em lactentes, tais como manchas no esmalte e defeitos esqueléticos.

A penicilina G procaína, uma opção de tratamento anterior para recém-nascidos com sífilis congênita possível, confirmada ou altamente provável, não está mais disponível porque foi descontinuada pelo fabricante. Um estudo em andamento está avaliando regimes alternativos para o tratamento da sífilis durante a gravidez, como altas doses de amoxicilina. Outros ensaios avaliaram o tratamento com macrolídeos, tetraciclinas e cefalosporinas em adultos não grávidas. No entanto, há escassez de pesquisas dedicadas à avaliação de terapias alternativas para sífilis congênita e sífilis durante a gravidez.

Os desafios persistentes à eliminação da sífilis congénita incluem barreiras estruturais aos cuidados de saúde que podem ser exacerbadas pela doença mental e pelo consumo de substâncias. O medo de ações legais ou punitivas que resultem na perda da guarda dos filhos perpetua barreiras aos cuidados pré-natais entre mulheres que lutam com transtornos por uso de substâncias. 

Apesar dos esforços crescentes para melhorar os testes e o tratamento da sífilis, as estratégias para melhorar o tratamento dos parceiros sexuais estão a falhar. Um estudo realizado no Uganda que utilizou chamadas telefónicas e mensagens de texto para notificar os parceiros sobre mulheres grávidas com sífilis mostrou uma baixa taxa de tratamento do parceiro (<20%). Os participantes do estudo expressaram relutância em receber tratamento para a sífilis devido ao medo de injeções e perda de dignidade. O tratamento dos parceiros masculinos é um contributo importante para quebrar a cadeia de infecção e reinfecção materna que contribui para a sífilis congénita.

Os fatores de risco associados à falta de diagnóstico adequado da sífilis e de acompanhamento das díades mãe-filho têm sido o foco dos esforços de intervenção federais, estaduais e municipais apoiados pelo CDC. Novas iniciativas incluem a implementação de testes de exclusão no momento do teste de gravidez, inclusive em serviços de emergência e centros de atendimento de urgência, e testes rápidos de sífilis com tratamento presuntivo se o resultado for um teste treponêmico específico isolado for positivo ou se o exame físico o exame e os sintomas sugerem sífilis. A identificação e o tratamento imediato através do DE também podem aumentar a equidade na saúde para as pessoas desproporcionalmente afetadas pelas IST, que muitas vezes não têm acesso a cuidados de saúde.

À medida que a epidemia de sífilis congénita continua, serão necessárias abordagens novas e sustentadas. É importante oferecer intervenções adaptadas localmente que abordem fatores sociais e estruturais associados às disparidades nos cuidados pré-natais e no rastreio de IST, uma abordagem que seja consistente com o Plano Estratégico Nacional sobre Infecções Sexualmente Transmissíveis. Novos financiamentos e parcerias federais foram estabelecidos através do CDC e dos Institutos Nacionais de Saúde para apoiar os esforços locais para eliminar a sífilis congénita. Abordagens padronizadas para o rastreio, opções diagnósticas e terapêuticas novas e melhoradas e outras intervenções que abordem a sífilis congénita e sejam integradas num quadro de equidade na saúde provavelmente melhorarão o diagnóstico e o tratamento da sífilis congénita, reduzindo assim substancialmente a morbidade e mortalidade associadas a esta doença amplamente evitável.