A glomerulonefrite (GN) é um termo utilizado para descrever a doença glomerular, uma consequência de uma lesão mediada pelo sistema imunológico.

A GN, também conhecida como nefrite ou síndrome nefrítica, geralmente apresenta-se com hematúria, diferentes graus de proteinúria e diminuição da filtração glomerular, resultando em edema e hipertensão secundária devido à retenção de sódio e água. Pode-se observar também anemia leve, trombocitopenia e hiponatremia, todos relacionados à diluição por sobrecarga de líquidos corporais totais.

O exame microscópico da urina que frequentemente revela o achado patognomônico da GN inclui glóbulos vermelhos dismórficos e cilindros eritrocitários.

A apresentação varia desde hematúria assintomática ou proteinúria associada a um aumento lento nos níveis séricos de creatinina (GN crônica) até uma apresentação aguda e autolimitada (síndrome nefrítica aguda ou GN aguda), ou uma rápida diminuição na função renal em um período agudo ou subagudo (GN rapidamente progressiva).

A GN pode ser resultado de uma doença isolada do rim (GN primária) ou secundária a uma doença sistêmica (GN secundária).

Keskinyan e colaboradores (2023) realizaram uma revisão concentrada em quatro condições glomerulonefríticas imunomediadas comuns: nefrite lúpica, nefropatia por IgA, vasculite por IgA e GN pós-infecciosa.

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune crônica com uma variedade de manifestações orgânicas. Afeta principalmente mulheres em idade fértil, embora entre 10% e 20% dos pacientes sejam diagnosticados antes da idade adulta. Estudos epidemiológicos demonstraram taxas de prevalência e incidência de 1,89 a 25,7 por 100.000 crianças e de 0,3 a 2,5 por 100.000 anos de infância em todo o mundo, respectivamente.

Aproximadamente de 30% a 60% das crianças com LES desenvolverão nefrite lúpica (NL). Em comparação com adultos, esse grupo têm uma maior incidência e prevalência de comprometimento renal, o início da NL ocorre mais precocemente e a doença é mais agressiva.

> Patogênese

A perda de tolerância imunológica ao material nuclear endógeno, influenciada pela predisposição genética e por desencadeadores ambientais, leva à autoimunidade sistêmica e crônica que caracteriza o LES. A desregulação imune ocorre tanto no sistema imunológico inato quanto no adaptativo, com um efeito pró-inflamatório impulsionado por citocinas indicando a consequência do primeiro, e as células B produtoras de autoanticorpos e as células T autorreativas representando os responsáveis por este último.

A reatividade cruzada de autoanticorpos e autoantígenos pode ocorrer na circulação ou in situ e levar ao desenvolvimento de complexos imunes (CIs) no LES. A presença de CIs no glomérulo contribui para a inflamação intrarrenal através da ativação local do complemento e da invasão de células imunes. A subsequente geração de espécies reativas de oxigênio e citocinas pró-inflamatórias, juntamente com quimiocinas, atua como um circuito de retroalimentação que promove a inflamação, gerando dano renal. As células T contribuem para a patogênese da NL ativando células B para produzir autoanticorpos e gerando citocinas que contribuem para a inflamação local no rim.

No entanto, nem todos os pacientes que perdem a tolerância imunológica e desenvolvem autoanticorpos manifestarão NL. Pesquisas em andamento tentam elucidar ainda mais as respostas celulares renais à inflamação local, o equilíbrio da cura e fibrose, e o papel das variantes genéticas na determinação do resultado fenotípico de um indivíduo.

> Características clínicas sugestivas

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença proteica com apresentações muito variadas entre os indivíduos. Embora tenham sido desenvolvidos principalmente para fins de pesquisa, três conjuntos de critérios (da American College of Rheumatology (ACR) de 1982, das Clínicas Colaboradoras Internacionais de Lúpus Sistêmico (SLICC) de 2012 e da Aliança Europeia de Associações de Reumatologia (EULAR) de 2019/ACR) forneceram aos médicos um quadro para diagnosticar o LES. Cada um desses critérios difere na definição de comprometimento renal. É importante destacar que, na ausência de outros critérios, a nefrite comprovada por biópsia na presença de um anticorpo antinuclear e/ou anticorpo anti-DNA nativo positivo é suficiente para classificar os pacientes com LES usando os critérios SLICC e EULAR/ACR.

As manifestações renais no LES podem variar desde anormalidades assintomáticas na análise de urina que sugerem patologia glomerular (por exemplo, hematúria, proteinúria, cilindros de eritrócitos e leucocitúria) até insuficiência renal aguda (por exemplo, síndrome nefrítica ou nefrótica, lesão renal aguda e glomerulonefrite rapidamente progressiva) e doença renal crônica avançada com hipertensão.

É fundamental a detecção precoce e o reconhecimento do envolvimento renal.

Aproximadamente de 30% a 40% dos pacientes pediátricos terão nefrite lúpica ativa no momento do diagnóstico inicial do LES ou pouco depois, entre 23% e 46% desenvolverão nefrite lúpica dentro do ano, e entre 47% e 60% desenvolverão durante períodos de acompanhamento mais longos.

Além disso, dos pacientes pediátricos que eventualmente desenvolvem NL, mais de 80% e 90% o fazem dentro de 1 e 2 anos do diagnóstico de LES, respectivamente.

Na ausência de sinais clínicos evidentes que sugerem comprometimento renal, como hipertensão, hematúria macroscópica, edema periférico e insuficiência renal aguda, todos os pacientes com LES devem ser rotineiramente rastreados quanto à nefrite lúpica por meio de análise de urina com microscopia e determinação da relação proteína/creatinina (RPC) na urina.

Embora valores basais de ureia e creatinina sérica devam ser obtidos de todos os pacientes, a triagem sorológica de rotina não é necessária na presença de avaliação urinária normal e histórico e achados físicos tranquilizadores. Dado que a ativação do complemento está envolvida na patogênese da nefrite lúpica, os componentes do complemento foram explorados como biomarcadores renais. Embora níveis baixos de C3 e componente 4 do complemento (C4) (glomerulonefrite hipocomplementêmica) possam sugerir nefrite lúpica, níveis normais não devem excluir o diagnóstico.

Em pacientes com LES e evidência de comprometimento renal, a indicação de um nefrologista pediátrico é justificada. Como os sinais e sintomas da NL não necessariamente se correlacionam com a gravidade da doença, é necessária a confirmação e classificação da nefrite lúpica por meio de biópsia renal para planejar o manejo adequado. A classificação histopatológica é determinada por critérios estabelecidos pela Sociedade Internacional de Nefrologia e Sociedade de Patologia Renal, que foram projetados em 2003 e revisados em 2018. O achado patológico clássico na nefrite lúpica é o padrão "de casa cheia" glomerular: imunofluorescência positiva para IgA, IgG, IgM, C3 e componente C1q do complemento.

> Tratamento

Os objetivos gerais do tratamento da NL incluem induzir a remissão da doença renal e prevenir surtos para minimizar o risco de doença renal crônica (DRC), melhorando a qualidade de vida e limitando os efeitos adversos induzidos pelos medicamentos. Dados de populações adultas demonstraram que o grau de proteinúria é o melhor preditor de resultado renal a longo prazo. Nesse sentido, a terapia é amplamente baseada na redução da proteinúria dentro de 6 a 12 meses a partir do início do tratamento, definida como resposta renal completa (razão proteína/creatinina na urina, <50 mg/mmol; relação proteína/creatinina em amostra única, <0,2 ou <0,5 a 0,7 g de proteinúria/24 horas em um ambiente de função renal normal/estabilizada) e resposta renal parcial (≥50% de redução na proteinúria desde o início e <300 mg/mmol em contexto de função renal normal/quase normal/estabilizada).

O tratamento da NL depende em grande parte da classificação histológica.

Embora existam seis classes histológicas de NL, a subdivisão em mesangial (classes I e II), proliferativa (classes III e IV) e membranosa (classe V) tem implicações terapêuticas e prognósticas, sendo segunda aquela com maior taxa de morbidade e mortalidade quando não tratada.

A recomendação de tratamento para NL mesangial é prednisona oral (PO) em doses baixas com intenção de descontinuação; proteinúria persistente por mais de 3 meses, especialmente na presença de outras manifestações não renais de LES, é uma indicação para considerar medicamentos modificadores da doença, como micofenolato de mofetila oral (MMF), azatioprina (AZA), inibidores de calcineurina (ICN) como tacrolimo e ciclosporina, hidroxicloroquina, metotrexato ou ciclofosfamida (CYC) intravenosa (IV).

As abordagens terapêuticas para NL membranosa e proliferativa envolvem uma fase de indução, destinada a alcançar a remissão renal através da resolução de inflamação ativa, e uma fase de manutenção, destinada a minimizar surtos da doença para fornecer nefroproteção a longo prazo. As recomendações de tratamento para NL puramente membranosa incluem um regime de indução de doses baixas de prednisona oral (PO) combinada com micofenolato de mofetila oral (MMF) e um regime de manutenção de MMF ou azatioprina (AZA). Em particular, as diretrizes EULAR/Associação Renal Europeia - Associação Europeia de Diálise e Transplante de 2019 recomendam iniciar uma terapia imunossupressora (IS) em pacientes com NL membranosa apenas se houver proteinúria nefrótica apesar de um bloqueio otimizado do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA-B).

As estratégias de tratamento para NL proliferativa vêm com o aviso de que lesões mistas (uma combinação de classe III ou IV com classe V) podem ocorrer. Dada a pior prognóstico da proliferativa em comparação com a membranosa, lesões mistas são tratadas como as primeiras. Os agentes de indução recomendados incluem PO em altas doses ou metilprednisolona IV pulsada combinada com CYC ou MMF intravenoso, sendo o MMF o que possui perfil de toxicidade mais favorável entre os dois. CYC está associado à supressão gonadal com efeitos sobre a fertilidade.

As recomendações para regime de manutenção incluem MMF ou AZA como agentes de primeira linha, com PO conforme necessário por manifestações extrarrenais e/ou para controlar surtos. A atenção recente tem sido centrada no uso de ICN, incluindo um análogo mais recente da ciclosporina, a voclosporina, no regime IS para NL.

Para pacientes com NL proliferativa e/ou membranosa que não respondem ao tratamento inicial ou têm doença refratária, ICN, CYC intravenoso e agentes depletores de células B como rituximabe podem ser considerados. O belimumabe, um anticorpo monoclonal direcionado contra o estimulador de linfócitos B, também pode ser considerado na doença não responsiva, pois pode reduzir gradualmente a proteinúria e o risco de crises renais.

Além dos agentes imunossupressores (IS) listados anteriormente neste documento, SRAA-B com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) são usados para hipertensão e/ou proteinúria, e a hidroxicloroquina é recomendada para reduzir o risco de exacerbações renais e doença renal terminal (DRT) e melhorar a sobrevida. A hidroxicloroquina carrega risco de toxicidade ocular e é recomendado realizar exame oftalmológico anual após 5 anos de terapia.

> Pronóstico

O prognóstico de crianças com nefrite lúpica (NL) melhorou ao longo dos últimos 50 anos, com aumentos nas taxas de resultados renais em 5 anos (77%-93%) e taxas gerais de sobrevida (78%-97%) durante este período. Os corticosteroides (CSs) e a incorporação da imunossupressão de manutenção têm sido terapias farmacológicas particularmente impactantes. Entre as crianças com doença renal terminal (DRT) associada à NL, a mortalidade no período de 5 anos após o início da DRT é de 22% e é fortemente influenciada por complicações cardiopulmonares e infecciosas.

Alguns fatores de risco adicionais para um pior desfecho renal e DRC progressiva incluem NL proliferativa (conforme mencionado anteriormente), início mais precoce da doença, sexo masculino, hipertensão, proteinúria em faixa nefrótica tanto no diagnóstico inicial quanto persistente apesar da terapia (falta de resposta completa ou parcial), surtos renais e o alelo de risco APOL1.

Para aqueles que progridem para doença renal terminal (DRT), o transplante é uma opção. A sobrevida geral do aloenxerto em crianças com lúpus não é diferente em comparação com outras causas de DRT. No entanto, a sobrevida após a cirurgia é menor para aqueles com LES em comparação com aqueles com outras causas de DRT. Este achado pode ser atribuído à exposição prolongada a agentes imunossupressores antes do transplante em LES, o que poderia contribuir para um maior risco de eventos cardiovasculares e infecções, que foram encontrados como a principal causa de mortalidade. É importante destacar que em estudos com adultos, o risco de recorrência da nefrite após o transplante varia de 2% a 10%.

Como é de se esperar de qualquer doença crônica que exija adesão à medicação, o prognóstico é influenciado pela adesão ao tratamento. Recidivas no contexto de menor adesão à medicação ocorrem e estão associadas a desfechos renais desfavoráveis e aumento da exposição vitalícia a medicamentos com efeitos tóxicos.

Infelizmente, disparidades raciais e étnicas influenciam o resultado. Pessoas negras com NL têm taxas mais altas de DRC mais grave e maior mortalidade em comparação com pacientes não negros, e o risco de desenvolvimento de NL tem sido demonstrado ser menor para pessoas brancas. Embora cada vez mais reconhecido que a raça é uma construção social e que a raça negra provavelmente serve como um indicador de algum outro fator ou fatores de risco nos estudos citados, é importante mencionar as desigualdades que existem entre os grupos historicamente marginalizados, incluindo disparidades no prognóstico da doença e resultados.

A nefropatia por IgA (IgAN) é uma das causas mais comuns de GN em populações pediátricas em todo o mundo. Foi detectada em aproximadamente 20% a 40% das amostras patológicas na Europa e na Ásia, com estimativas mais baixas na América do Norte e do Sul, na Índia e na África. 

> Patogênese

O achado histológico patognomônico da IgAN é o complexo imune (CI) com predomínio de IgA no mesângio glomerular.

A glicosilação anormal de IgA1 leva à deficiência de IgA1 em galactose e à subsequente formação de anticorpos e ICs, que são depositados no mesângio glomerular. A IgA1 deficiente em galactose está elevada em crianças com NIgA, bem como em seus parentes de primeiro grau, apoiando um componente genético na patogênese. 

A deposição de complexos imunes (CI) no mesângio glomerular desencadeia múltiplas vias pró-inflamatórias e pró-fibróticas, incluindo complemento e ativação do SRAA, levando à ativação mesangial e lesão tubulointersticial contínua e glomeruloesclerose. A ativação do complemento, especificamente as vias alternativas e das lectinas, contribui para a patogênese da IgAN, conforme sugerido pela presença frequente de C3, fator H do complemento e componente 5b-9 do complemento em ICs e depósitos glomerulares.

A hematúria coincidente com infecção da mucosa - hematúria por sinfaringite - é uma apresentação clínica clássica da NIgA e aponta para uma interação entre um gatilho ambiental e o sistema imunológico da mucosa na patogênese desta doença. Estudos de associação em todo o genoma identificaram vários genes candidatos que estão associados ao aumento da produção de IgA na mucosa no contexto de um patógeno da mucosa.

> Características clínicas sugestivas

O espectro de apresentação da IgAN pediátrica é variável. A hematúria microscópica assintomática pode ser o sinal mais precoce da doença, e a detecção ocorre por exame de urina, como é a prática no Japão.

A hematúria macroscópica é uma manifestação mais aparente e, , classicamente coincide com uma infecção da mucosa, muitas vezes do trato respiratório superior ou gastrointestinal.

IRA com necrose tubular aguda, formação crescente e GN rapidamente progressiva representam apresentações raras e graves. 

> Tratamento

O bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA-B) com inibidores da ECA/BRA é a base para o tratamento da NIgA.

Esses medicamentos atuam reduzindo a progressão da lesão renal, não apenas melhorando a pressão arterial e a proteinúria, mas também neutralizando potencialmente a lesão glomerular causada pela produção local de angiotensina II. O uso de CS e IS, como o MMF, não está tão claramente definido no tratamento de NIgA. As diretrizes para Doença Renal: Melhorando os Resultados Globalmente (KDIGO) apoiaram um estudo de SC em casos de proteinúria persistente, apesar de 3 a 6 meses de SRAA-B e cuidados de suporte, e recomendam agentes IS apenas em casos de rápida deterioração da função renal.

Estudos em pacientes pediátricos na Europa e no Japão com NIgA grave e progressiva demonstraram resultados favoráveis ​​a curto e longo prazo utilizando uma abordagem terapêutica inicial agressiva com CS/IS como meio de fornecer nefroproteção, com dados mistos sobre efeitos adversos a longo prazo. A falta de ensaios clínicos randomizados avaliando SC/IS em pacientes pediátricos, entretanto, é uma barreira para recomendações claras. Estratégias terapêuticas emergentes com foco em aspectos discretos da patogênese da IgAN, como a formação de IC e a cascata do complemento (eculizumabe, por exemplo), representam uma área ativa e estimulante de pesquisa e são detalhadas em uma revisão publicada recentemente.

> Previsão

Durante a infância e a adolescência, a maioria dos pacientes com NIgA terá um curso caracterizado por recidiva e remissão da hematúria macroscópica, com potencial para persistência de hematúria microscópica e proteinúria nesse ínterim. Isto, no entanto, não faz justiça ao verdadeiro prognóstico da NIgA pediátrica, uma vez que a progressão contínua da doença renal na idade adulta está se tornando uma fonte cada vez mais evidente de morbidade e mortalidade renal. O acompanhamento a longo prazo de pacientes pediátricos mostrou que 10% a 30% das crianças desenvolverão DRC dentro de 20 anos após o diagnóstico. 

Vários fatores de risco clínicos foram associados à progressão da NIgA, incluindo hipertensão, proteinúria média ao longo do tempo e taxa de filtração glomerular (TFG) basal inferior a 90 ml/min/1,73 m² . Achados de patologia renal, como o escore MEST – hipercelularidade mesangial, hipercelularidade endocapilar, glomeruloesclerose segmentar e atrofia tubular/fibrose intersticial – também demonstraram uma relação independente com a progressão da doença, e isso foi validado por décadas após a biópsia. O recente desenvolvimento de uma ferramenta de predição pediátrica, validada em uma coorte internacional multiétnica de 1.060 crianças com uma variedade de atividades de doença manifestadas e acompanhada até a idade adulta, representa um marco importante na personalização de tratamento e prognóstico de IgAN pediátrica. 

Vasculite por IgA (VIgA), anteriormente conhecida como púrpura de Henoch-Schonlein, é uma vasculite sistêmica de pequenos vasos caracterizada por deposição imune de IgA dominante no glomérulo, pele e trato gastrointestinal, e púrpura não trombocitopênica, frequentemente associada a artrite ou artralgia. A VIgA é a vasculite infantil mais comum, com uma incidência pediátrica anual estimada variando de 3 a 26,7 casos por 100.000 crianças, dependendo da região geográfica. A maioria dos casos ocorre em crianças menores de 10 anos de idade.

Patogênese

É geralmente aceito que a nefrite por IgAN e a IgAN são condições relacionadas devido a achados imuno-histológicos semelhantes e ao papel central que a IgA desempenha em sua patogênese. O depósito predominante dessa imunoglobulina nos glomérulos, principalmente no mesângio, comparável ao observado na nefropatia por IgA (NIgA), é o achado histológico característico e um critério-chave para o diagnóstico. Assim como acontece com a IgAN, a glicosilação aberrante de IgA (IgA1 deficiente em galactose) em resposta à exposição ao antígeno da mucosa leva à formação de ICs, que ativam o complemento na circulação e também no glomérulo. A deposição desses ICs desencadeia uma cascata de reações imunológicas (incluindo, entre outras, ativação local do complemento, destruição da membrana basal e liberação de citocinas/quimiocinas), que levam ao dano de podócitos, células endoteliais e mesangiais, formação de crescentes fibrosos, glomeruloesclerose e dano tubulointersticial. 

Fatores genéticos e ambientais estão relacionados ao desenvolvimento e à gravidade da VIgA. A influência genética mais forte parece surgir do antígeno leucocitário humano (HLA), onde a classe II mostra uma associação mais forte do que a classe I. Genes não HLA, incluindo aqueles que envolvem citocinas, quimiocinas, glicosilação aberrante de IgA1 e o SRAA também foram associados à VIgA. ⁽¹²⁸⁾ A variação sazonal, especificamente a predominância nas estações primavera e outono, bem como a correlação com infecções respiratórias e gastrointestinais anteriores, como influenza, rotavírus, vírus sincicial respiratório e norovírus, sugerem uma influência ambiental no desenvolvimento de VIgA.

Características clínicas sugestivas

Embora os critérios de classificação para VIgA em adultos tenham sido propostos pela primeira vez em 1990 pelo American College of Rheumatology, somente em 2005 os critérios pediátricos específicos foram desenvolvidos em conjunto pela EULAR e pela Sociedade Europeia Pediátrica de Reumatologia (PRES). A validação estatística formal dos critérios utilizando dados retrospectivos e prospectivos de 827 crianças com VIgA ocorreu em 2008, em colaboração com a Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO). 

Os critérios finais de classificação EULAR/PRINTO/PRES têm sensibilidade de 100% e especificidade de 87%. Para diagnosticar VIgA, critério obrigatório é púrpura ou petéquias, muitas vezes palpáveis, predominantemente em membros inferiores e não causadas por trombocitopenia. O diagnóstico também requer pelo menos um dos seguintes: dor abdominal, artrite aguda ou artralgia, envolvimento renal ou achados histopatológicos consistentes com vasculite leucocitoclástica típica ou GN proliferativa com deposição predominante de IgA.

O envolvimento articular ocorre em aproximadamente 60% a 70% dos pacientes, é frequentemente oligoarticular e afeta preferencialmente os tornozelos, pés e joelhos, em vez das articulações das extremidades superiores. O envolvimento gastrointestinal ocorre em aproximadamente 50% a 70% dos pacientes. Embora cólicas abdominais, náuseas e vômitos sejam manifestações relativamente benignas, sangramento gastrointestinal (oculto ou grave) foi relatado em 18% a 71% dos pacientes. 

A intervenção cirúrgica pode ser necessária para intussuscepção e apendicite, que foram relatadas em até 14% e 3% dos pacientes, respectivamente. O envolvimento renal, muitas vezes na forma de lesões microscópicas leves e/ou hematúria macroscópica ou proteinúria sem função renal anormal, desenvolve-se em aproximadamente 20% a 50% dos pacientes com VIgA. 

Uma porcentagem menor de pacientes apresentará ou desenvolverá síndrome nefrótica ou nefrítica. O envolvimento renal pode não ser imediatamente evidente na apresentação inicial, embora geralmente seja detectado dentro de 6 meses. Os dados da revisão sistemática acima mencionada demonstraram que 85% das crianças que desenvolveram hematúria ou proteinúria o fizeram dentro de 4 semanas após o diagnóstico, e 97% o fizeram dentro de 6 meses após o diagnóstico. No entanto, a lesão renal aguda com LRA é uma complicação rara e é relatada em 2,5% ou menos dos pacientes.

Tratamento

O tratamento da VIgA depende da magnitude e extensão do envolvimento de órgãos multissistêmicos. Embora esta seção se concentre no tratamento de IgAN, a abordagem para tratar o envolvimento cutâneo, musculoesquelético, gastrointestinal e de outros órgãos é detalhada nas referências citadas. A identificação e o tratamento do envolvimento renal são particularmente cruciais porque o rim é o órgão mais associado às consequências a longo prazo na VIgA. Infelizmente, são escassas evidências de alta qualidade sobre o tratamento da VNIgA e, portanto, as práticas de tratamento são amplamente baseadas na opinião de especialistas e em diretrizes consensuais. 

Dada a observação de que a maioria das doenças renais no VNIgA se tornará evidente dentro de 6 meses após o diagnóstico, recomenda-se a realização de exames de urina seriados (especificamente à procura de proteinúria) por pelo menos 6 meses, com acompanhamento quinzenal durante os primeiros 2 meses e acompanhamento pelo menos mensal. do 3º ao 6º mês. 

As recomendações de consenso internacional publicadas em 2019 fornecem uma abordagem prática ao tratamento, delineando as categorias de IgANV como leves, moderadas e graves. ⁽¹³⁹⁾ As SC são um pilar do tratamento para todas as gravidades. Para pacientes com doença leve, definida por TFG normal e proteinúria leve/moderada (<250 mg/mmol ou 2,2 mg/mg de creatinina), a PO é recomendada como tratamento de primeira linha. Para pacientes com doença moderada, definida por proteinúria grave persistente (>250 mg/mmol por 4 semanas ou >100 mg/mmol [≈0,9 mg/mg] por 3 meses) ou TFG alterada com menos de 50% de crescentes de formação de células na biópsia, Metilprednisolona pulsada PO ou IV deve ser usada como tratamento de primeira linha.

Para pacientes com doença grave, definida por proteinúria grave persistente ou deterioração da TFG com mais de 50% de formação crescente na biópsia, altas doses de CYC IV, PO e metilprednisolona devem ser usadas como tratamento de primeira linha para induzir a remissão. AZA e MMF podem ser considerados agentes de segunda linha em todas as gravidades de nefrite e também podem ser utilizados na terapia de manutenção em combinação com doses mais baixas de CS no tratamento de casos graves. Para pacientes com proteinúria persistente com duração superior a 3 meses, independentemente da terapia com CS ou outra terapia com IS, recomenda-se o SRAA-B com inibidores da ECA/BRA para temporizar a lesão glomerular secundária.

Estas recomendações entraram em conflito com as publicadas pela KDIGO. Especificamente, recomendou inibidores da ECA/BRA como tratamento de primeira linha para crianças com proteinúria persistente e reserva a terapia com CSs para aqueles com proteinúria persistente e TFG superior a 50 ml/min/1,73 m ² após um ensaio com SRAA -B ou para pacientes com SRAA-B. função renal prejudicada junto com CYC. A opinião de especialistas levantou preocupações de que o SRAA-B não aborda eficazmente a patologia subjacente e que o adiamento do tratamento anti-inflamatório durante os estágios agudos da doença pode aumentar o risco de DRC.

A GN pós-infecciosa aguda (PIGN) apresenta-se mais comumente com edema periorbital, urina cor de cola e diminuição do débito urinário após uma infecção conhecida. A GNPI secundária ao estreptococo b-hemolítico do grupo A (GASB), denominada GN pós-estreptocócica aguda (GNPS), é o exemplo tradicional de GN associada à infecção, embora vários agentes infecciosos tenham sido implicados. 

Epidemiologia

É difícil determinar a verdadeira incidência de GN pós-infecciosa aguda (GNPI) porque acredita-se que a doença subclínica predomina. Independentemente disso, a GNPS é a GN mais comum em crianças em todo o mundo, com aproximadamente 470.000 diagnósticos por ano. Embora a maioria dos casos ocorra em países em desenvolvimento onde as infecções por GSBHS são comuns, a GNPS também é a doença glomerular pediátrica mais frequentemente diagnosticada nos Estados Unidos. ⁽¹⁵⁵⁾ As melhorias no acesso médico e no tratamento oportuno com antibióticos para infecções cutâneas susceptíveis levaram a uma redução gradual no número de casos de IPGN nos países desenvolvidos ao longo do último século. 

A incidência de GN associada a estafilococos está aumentando, o que se acredita ser secundário ao aumento das taxas de infecções por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina. Aproximadamente 85% dos pacientes têm entre 2 e 12 anos de idade, e os meninos têm duas vezes mais probabilidade de apresentar doença sintomática do que as meninas. Como muitos outros patógenos, a carga da doença afeta desproporcionalmente grupos altamente populosos e populações socioeconomicamente desfavorecidas. 

Patogênese

A formação de complexos imunes (CI) é essencial para a patogênese da GNPS, embora o mecanismo exato pelo qual esses complexos induzem lesão glomerular seja desconhecido. ⁽¹⁵³⁾ A teoria predominante envolve a deposição do antígeno SBHGA no glomérulo durante a infecção aguda, com anticorpos formados pelo hospedeiro levando à formação de IC in situ. A deposição de IC é melhor demonstrada na microscopia eletrônica, que mostra a presença de “protuberâncias” subepiteliais em forma de cúpula e representa o achado patológico característico da GNPS. 

Características clínicas sugestivas

Antes do início da nefrite, a maioria das crianças terá uma doença prévia, como demonstrado numa revisão de 474 crianças com GN pós-infecciosa aguda (PIGN) durante um período de 5 anos na Arménia. Devido ao tempo necessário para a deposição de CI e subsequente lesão glomerular, existe um período de latência entre os sintomas infecciosos iniciais e o início da nefrite. Este período pode variar de 1 a 2 semanas após a faringite até 3 a 6 semanas após infecções de pele. 

A GNPS geralmente se apresenta com a tríade clássica da síndrome nefrítica: hematúria macroscópica, edema e hipertensão arterial.

A hematúria macroscópica pode ser descrita como marrom, cor de chá ou cola (indicando hematúria macroscópica, que é de origem glomerular) e geralmente desaparece em 10 dias, embora a hematúria microscópica possa persistir por alguns anos após a apresentação. 

Hipertensão e edema ocorrem em 60% a 80% dos pacientes e geralmente remitem em 7 a 10 dias. Os sintomas do primeiro podem exigir tratamento agudo, com até um terço dos pacientes relatando sintomas neurológicos, como dores de cabeça e alterações visuais, e aproximadamente 10% dos pacientes não tratados em países em desenvolvimento sofrem de encefalopatia hipertensiva. 

Avaliação diagnóstica

O diagnóstico de GNPS pode ser suspeitado com base na história sugestiva e nos achados do exame físico, embora a avaliação laboratorial possa auxiliar no diagnóstico. A confirmação de faringite prévia por GASB por cultura de garganta ou teste rápido de antígeno é uma pista diagnóstica útil, enquanto um diagnóstico clínico de impetigo é suficiente. Os testes sorológicos dos títulos de anticorpos antiestreptolisina O e antidesoxirribonuclease B são outra maneira de potencialmente confirmar infecção prévia porque ambos normalmente aumentam dentro de 2 semanas e atingem o pico entre 4 e 8 semanas após a infecção. 

Esses testes não são isentos de limitações. Por exemplo, um título precoce pode representar um resultado falso negativo, enquanto um título único pode não documentar o aumento ao longo do tempo. Além disso, o tipo de infecção (faringite ou cutânea) pode afetar os títulos; Ao contrário dos títulos de anticorpos antidesoxirribonuclease B, que aumentam após a infecção cutânea por SBHGA, os títulos de antiestreptolisina O normalmente não aumentam. ⁽¹⁵³⁾ Como existem diversas infecções não estreptocócicas que causam GNPI, um teste específico negativo para Streptococcus não exclui o diagnóstico de GNPI.

O teste do complemento sérico é particularmente útil no diagnóstico de GNPI porque a ativação da via alternativa é essencial para a patogênese. Níveis baixos de C3 são encontrados em aproximadamente 90% dos pacientes e normalmente persistem por 6 a 8 semanas, enquanto os níveis de C4 normalmente não são afetados. Portanto, o padrão de níveis baixos transitórios de C3 combinados com níveis normais de C4 ajuda a distinguir a GNPI de outras formas de GN.

A tira reagente urinária pode ser positiva para grandes quantidades de sangue com proteinúria variável e piúria secundária à inflamação glomerular. A relação UPC pode ser elevada para a faixa nefrótica, embora apenas uma minoria dos pacientes apresente síndrome nefrótica. 

Os níveis de eletrólitos são geralmente normais, embora a hipercalemia possa estar presente no contexto de uma TFG significativamente diminuída. Embora possam ocorrer elevações leves a moderadas no nível de creatinina, IRA grave e início de diálise são raros. 

A biópsia renal não é indicada para o diagnóstico de GNPI no contexto de história sugestiva, exame físico e achados laboratoriais, embora GNPI possa ser considerada quando características clínicas atípicas estão presentes. Achados específicos que podem exigir uma biópsia incluem normocomplementemia no momento do diagnóstico ou hipocomplementemia persistente após o diagnóstico, proteinúria de alto grau, deterioração progressiva da função renal e/ou progressão rápida da doença até o ponto de oligúria ou creatinina significativamente elevada. O papel da biópsia, nesses casos, é avaliar formas adicionais de GN, que podem exigir tratamento mais agressivo.

Dirigindo

O tratamento da GNPI é de suporte, com intervenções visando edema, hipertensão, diminuição da depuração renal e hipercalemia, quando presente. Como o edema e a hipertensão são consequências da retenção de sal e água, justifica-se a restrição de líquidos e sódio com diurese simultânea.

As tiazidas e os diuréticos de alça são considerados tratamentos de primeira linha, pois apresentam efeitos duplos de redução da pressão arterial e do edema, sendo os primeiros menos eficazes se a TFG for inferior a 30 ml/min/1,73 m ² e os últimos mais eficazes no contexto de edema significativo e hipertensão. ⁽¹⁵³⁾ O uso de inibidores da ECA/BRA deve ser cuidadosamente considerado, dado o potencial de hipercalemia e piora da filtração glomerular. Vasodilatadores, como bloqueadores dos canais de cálcio, também podem ser usados ​​para tratar a hipertensão, mas podem exacerbar o edema.

A hipercalemia deve ser tratada inicialmente com restrição alimentar e diuréticos perdedores de potássio, embora resinas de troca ligantes de potássio também possam ser consideradas. Os distúrbios eletrolíticos refratários ao tratamento médico são uma indicação para o início da diálise, assim como a sobrecarga de fluidos que leva a sinais e sintomas importantes, como emergência hipertensiva ou insuficiência respiratória, oligúria e aumento rápido da uremia ou azotemia.

Previsão

A maioria dos pacientes com GNPI apresenta evolução favorável em longo prazo e hipertensão, edema e depressão da função renal geralmente desaparecem em 2 a 4 semanas com tratamento adequado. A progressão para DRT é rara, embora o diagnóstico de GN rapidamente progressiva e/ou doença crescente na biópsia tenha sido associado a esse desfecho. A mortalidade relacionada aos rins é rara, especialmente em países desenvolvidos.

A GN representa um espectro de doenças glomerulares imunomediadas que afeta crianças e adolescentes em todo o mundo. Pesquisas em andamento sobre a fisiopatologia da GN demonstraram que a lesão glomerular é o resultado de uma resposta imune desregulada a um gatilho ambiental, como agentes infecciosos, que podem ser modificados pela autoimunidade em indivíduos geneticamente suscetíveis.

Os pacientes podem apresentar-se de diversas maneiras, desde hematúria relativamente assintomática até síndrome nefrítica aguda caracterizada por hematúria macroscópica, insuficiência renal e edema, até um declínio rapidamente progressivo da função renal durante um período de tempo subagudo ou agudo.

O tratamento para GN pode incluir terapia diurética para combater a sobrecarga de fluidos no contexto de insuficiência renal, SRAA-B para melhorar a proteinúria e neutralizar a lesão glomerular causada pela produção local de angiotensina II e imunorreguladores como CSs, agentes IS e anticorpos monoclonais.

O prognóstico da GN depende em grande parte da causa; A GNPI, por exemplo, é geralmente autolimitada e tem um prognóstico excelente, embora a NIgA tenha um curso mais cronicamente progressivo e até 30% dos pacientes desenvolvam DRCT.

Os pediatras devem permanecer alertas para reconhecer a apresentação da GN, especialmente em pacientes com sinais sutis de insuficiência renal após infecção suspeita ou conhecida. Além disso, o pediatra pode desempenhar um papel vital no reconhecimento da progressão da doença, acompanhando o exame de urina e a pressão arterial em todos os exames médicos de rotina, particularmente em pacientes com apresentações graves e/ou GN associada à IRA ou naqueles com doenças crônicas. O cuidado coordenado com nefrologistas pediátricos pode servir para fornecer monitoramento dedicado da função renal, planos de tratamento atualizados e informações prognósticas destinadas a otimizar a nefroproteção, promover o crescimento e o desenvolvimento e melhorar a qualidade de vida. 

Resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa