University College of London
Diferencias importantes en cómo las células nasales de personas jóvenes y mayores responden al virus SARS-CoV-2 podrían explicar por qué los niños suelen experimentar síntomas más leves de COVID-19, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de la UCL y el Instituto Wellcome Sanger.
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Resumen Los niños infectados con SARS-CoV-2 rara vez progresan a insuficiencia respiratoria. Sin embargo, el riesgo de mortalidad en personas infectadas mayores de 85 años sigue siendo alto. Aquí investigamos las diferencias en el panorama celular y la función de células epiteliales nasales cultivadas ex vivo en niños (<12 años), adultos (30 a 50 años) y adultos mayores (>70 años) en respuesta a la infección por SARS-CoV-2. Mostramos que el tropismo celular del SARS-CoV-2 y la expresión de ACE2 y TMPRSS2 en subtipos de células epiteliales nasales difieren entre los grupos de edad. Si bien las células ciliadas son centros de replicación viral en todos los grupos de edad, surge un subtipo inflamatorio caliciforme distinto en cultivos pediátricos infectados y muestra una alta expresión de genes estimulados por interferón y una replicación viral incompleta. Por el contrario, los cultivos de adultos mayores infectados con SARS-CoV-2 muestran un aumento proporcional de células basaloides, que facilitan la propagación viral y se asocian con vías de reparación epitelial alteradas. Confirmamos la inducción específica de la edad de estos tipos de células integrando datos de estudios de COVID-19 in vivo y validamos que nuestro modelo in vitro recapitula las respuestas epiteliales tempranas a la infección por SARS-CoV-2. |
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El estudio, publicado en Nature Microbiology, se centró en los primeros efectos de la infección por SARS-CoV-2 en las células a las que se dirigieron primero los virus, las células epiteliales nasales humanas (ECN).
Estas células fueron donadas por participantes sanos del Great Ormond Street Hospital (GOSH), el University College London Hospital (UCLH) y el Royal Free Hospital, incluidos niños (0-11 años), adultos (30-50 años) y, por primera vez, personas mayores (mayores de 70 años).
Luego, las células se cultivaron utilizando técnicas especializadas, lo que les permitió volver a crecer en los diferentes tipos de células que se encuentran originalmente en la nariz. Utilizando técnicas de secuenciación de ARN unicelular que permiten a los científicos identificar las redes genéticas únicas y las funciones de miles de células individuales, el equipo identificó 24 tipos distintos de células epiteliales. Luego, los cultivos de cada grupo de edad se infectaron de forma simulada o se infectaron con SARS-CoV-2.
Los investigadores descubrieron que, después de tres días, las células epiteliales nasales humanas (ECN) de los niños respondieron rápidamente al SARS-CoV-2 aumentando el interferón (la primera línea de defensa antiviral del cuerpo), restringiendo la replicación viral. Sin embargo, este efecto antiviral temprano se volvió menos pronunciado con la edad.
Los investigadores también descubrieron que las células epiteliales nasales humanas (ECN) de personas mayores no solo producían más partículas de virus infecciosas, sino que también experimentaban un mayor daño y desprendimiento de células.
La fuerte respuesta antiviral en las ECN de los niños podría explicar por qué las personas más jóvenes suelen experimentar síntomas más leves. Por el contrario, el mayor daño y la mayor replicación viral encontrados en las ECN de personas mayores podrían estar relacionados con la mayor gravedad de la enfermedad observada en los adultos mayores.
La líder del proyecto, la Dra. Claire Smith (profesora asociada del Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street de la UCL), dijo: "Nuestra investigación revela cómo el tipo de células que tenemos en la nariz cambia con la edad y cómo esto afecta nuestra capacidad para combatir el SARS- Infección por CoV-2. Esto podría ser crucial para desarrollar tratamientos antivirales eficaces adaptados a diferentes grupos de edad, especialmente para las personas mayores que tienen un mayor riesgo de sufrir COVID-19 grave”.
La coautora principal, la Dra. Kerstin Meyer (Instituto Wellcome Sanger), dijo: “Al llevar a cabo infecciones de células epiteliales por SARS-CoV-2 in vitro y estudiar las respuestas con secuenciación de células individuales, obtenemos una comprensión mucho más detallada de la cinética viral de la infección y ver grandes diferencias en la respuesta inmune innata entre tipos de células”.
Los niños infectados con SARS-CoV-2 rara vez progresan a insuficiencia respiratoria, pero el riesgo de mortalidad en personas infectadas mayores de 85 años sigue siendo alto, a pesar de la vacunación y la mejora de las opciones de tratamiento.
La investigación subraya la importancia de considerar la edad como un factor crítico tanto en la investigación como en el tratamiento de enfermedades infecciosas.
El coautor principal, el Dr. Marko Nikolic (División de Medicina de la UCL), dijo: "Es fascinante que cuando quitamos las células inmunes de las muestras nasales y solo nos quedan células epiteliales nasales cultivadas en una placa, todavía podemos identificar diferencias específicas por edad en la respuesta de nuestro cuerpo al SARS-CoV-2 entre los jóvenes y los ancianos para explicar por qué los niños generalmente están protegidos del COVID-19 grave”.
El Dr. Smith añadió: “Comprender las diferencias celulares al inicio de la infección es solo el comienzo. Ahora esperamos investigar las implicaciones a largo plazo de estos cambios celulares y probar intervenciones terapéuticas utilizando nuestro modelo único de cultivo celular. Este sistema de “estándar de oro” sólo es posible con el apoyo de nuestros financiadores y la voluntad de los participantes de proporcionar sus muestras”.
El equipo sugiere que futuras investigaciones deberían considerar cómo el envejecimiento afecta la respuesta del cuerpo a otras infecciones virales.
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Mensaje final En resumen, hemos demostrado que el SARS-CoV-2 muestra un tropismo específico de la edad en las células epiteliales nasales, dirigido a las células caliciformes en los niños y a las células secretoras en los adultos mayores. Las células pediátricas exhiben una fuerte respuesta antiviral, lo que resulta en una replicación viral limitada. Las células de los adultos mayores sufren desprendimiento y más daño epitelial. Las vías de reparación alteradas y un aumento de células basaloides 2 asociadas con marcadores de fibrosis contribuyen a una mayor propagación viral en los adultos mayores. Estos hallazgos proporcionan información sobre la patogénesis de la COVID-19 relacionada con la edad y demuestran cómo los procesos de reparación deteriorados mejoran la infección por SARS-CoV-2 en personas mayores. |
Este estudio fue financiado por Investigación e Innovación del Reino Unido (UKRI) y el Centro de Investigación Biomédica del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Atención (NIHR) del Great Ormond Street Hospital, Wellcome y la Fundación Chan Zuckerberg.