A artrite idiopática juvenil (AIJ) é a patologia reumatológica mais comum em crianças e é uma das principais causas de doenças crônicas e incapacidades.

A artrite é definida pela presença de derrame articular ou os seguintes sintomas: aumento do calor, limitação da amplitude de movimento ou dor com amplitude de movimento. Deve estar presente por pelo menos 6 semanas, começando antes dos 16 anos. O diagnóstico diferencial de dor articular em crianças é muito amplo, e outras possíveis etiologias, incluindo infecções, malignidades, traumas e outros distúrbios caracterizados por inflamação articular, devem ser excluídas antes de se fazer o diagnóstico de AIJ.

A classificação da Liga Internacional de Associações de Reumatologia (ILAR) para AIJ inclui os seguintes subtipos:

• oligoarticular
• poliarticular com fator reumatóide (FR) negativo
• poliarticular com RF positivo
• AIJ de início sistêmico
• artrite indiferenciada
• artrite psoriática juvenil
• artrite relacionada à entesite

Os subtipos variam em número e distribuição de articulações envolvidas, patogênese, comorbidades e prognóstico, mas compartilham características comuns de inflamação articular: derrame, dor, calor, limitação na amplitude de movimento e rigidez matinal. A maioria é caracterizada por períodos de aumento da atividade da doença (crises) intercalados com períodos de baixa atividade ou remissão.

Características clínicas adicionais importantes incluem a presença ou ausência de positividade para ANA e idade de início, que informam o risco de uveíte comórbida. As decisões de tratamento geralmente baseiam-se no fato de a criança já ter tido mais de quatro articulações envolvidas, independentemente do subtipo específico. Referida como AIJ poliarticular (AIJp), muitas terapias foram estudadas especificamente nesta população de pacientes.

As taxas de prevalência da AIJ variam geograficamente e por subtipo, mas estima-se que variem entre 7 e 400 casos por 100.000 crianças. Já, as de incidência estimadas discrepam entre 0,8 a 22,6 por 100.000 crianças. As diferenças observadas provavelmente representam diferentes exposições genéticas e ambientais, bem como diferenças metodológicas entre os estudos.

A AIJ parece ser mais comum em crianças de ascendência europeia e menos comum em crianças de ascendência japonesa e filipina. A doença oligoarticular é o subtipo mais comum em grupos de ascendência europeia, enquanto aqueles de ascendência africana apresentam risco aumentado de AIJ poliarticular FR-positiva. O risco de uveíte também varia de acordo com o grupo étnico e é mais comum em crianças de ascendência europeia e menos comum naquelas de ascendência africana.

A patogênese da AIJ é complexa e incompletamente compreendida, envolvendo a interação entre fatores genéticos e gatilhos ambientais. Nos últimos anos, a biologia de sistemas, a análise de redes complexas de genes e perfis de expressão proteica, revelou novos insights sobre a heterogeneidade molecular dos subconjuntos de AIJ.

Estudos de transcriptoma de AIJ oligoarticular e poliarticular FR-negativa mostraram que os perfis de expressão gênica diferem de acordo com a idade de início da doença. Foram relatadas associações de genes HLA específicos, incluindo variantes de classe II do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) DRB1*08,11,13 e DPB1*02 com doença oligoarticular e DRB1*08 com doença poliarticular FR-negativa. Alelos de classe I do MHC também estão associados aos subtipos de AIJ, especialmente HLA-B27, que está fortemente associado à ARE, e HLA-A2, que tem sido implicado na AIJ de início precoce.

Ao nível do tecido articular, a membrana sinovial engrossa na AIJ precoce, com proliferação de sinoviócitos e infiltração de células T, células B, células natural killer, macrófagos, células dendríticas e neutrófilos. A proliferação sinovial, por sua vez, causa hipóxia intra-articular relativa com subsequente enumeração de fatores pró-angiogênicos, como fator de crescimento endotelial vascular e angiopoetina-1. O desenvolvimento de novos vasos sanguíneos aumenta o fluxo sanguíneo tecidual e o influxo de células inflamatórias, contribuindo ainda mais para o desenvolvimento de tecido semelhante a pannus, um termo que denota sinóvia artrítica inflamada e hipertrofiada.

Alterações na imunidade adaptativa e inata foram descritas na patologia. A desregulação imunológica adaptativa tem sido considerada uma marca registrada da doença oligoarticular e poliarticular. As células T são encontradas em maior número no tecido sinovial, com populações de células T auxiliares (Th)1 e Th17 restritas a autoantígenos.

Populações clonais de células T reguladoras foram encontradas no sangue, na membrana sinovial e no líquido sinovial de pacientes com AIJ, mas não em indivíduos saudáveis, sugerindo competência alterada desses modeladores da resposta inflamatória no estabelecimento da expansão clonal de outras populações de células T efetoras. O equilíbrio alterado entre as populações dessas duas células provavelmente influencia o meio de citocinas e outros tipos de células importantes, como macrófagos e células dendríticas.

Recentemente, foi descrita uma desregulação do sistema imune inato na AIJ oligoarticular e poliarticular com neutrófilos no líquido sinovial, demonstrando fenótipo envelhecido, fagocitose alterada e produção de espécies reativas de oxigênio. A associação do alelo HLA-B27 classe HCM I com o ARE sugere uma desregulação na imunidade inata, potencialmente devido à ativação inadequada de células natural killer e células T citotóxicas em resposta a um peptídeo artritogênico ou à dimerização inadequada de moléculas B27 mal dobradas na superfície dos sinoviócitos.

A AIJ tem associações claras com a desregulação imunológica inata. Os monócitos na AIJ apresentam resposta alterada ao interferon e a expressão de um fenótipo regulador M2. A disfunção das células natural killer ligadas à produção de interferon-ᵞ induzida pela interleucina (IL) -18 pode ser uma conexão importante entre iSIA e SAM.

Estudos recentes delinearam ainda mais o papel do microbioma intestinal na patogênese da AIJ. A disbiose intestinal pode levar à ativação imunológica intestinal com expansão da população de células T γ/δ nos tecidos intestinais e aumento da permeabilidade intestinal. Há também evidências de aumento de produtos bacterianos intestinais circulantes em crianças com AIJ oligoarticular, poliarticular e ARE nos estágios iniciais da doença, o que pode ser uma importante fonte de estimulação imunológica e um alvo promissor para futuras terapêuticas.

A AIJ pode ter várias complicações importantes.

A uveíte anterior é uma das mais comuns e pode levar à cegueira se não for reconhecida e tratada. Complica 15% a 20% dos casos de AIJ em geral; entretanto, a incidência e as características de apresentação da uveíte variaram substancialmente entre os subtipos da doença articular. Crianças pequenas com AIJ oligoarticular e ANA positivo correm maior risco, com até 30% sendo afetadas.

A maioria desses pacientes apresenta-se sem sintomas oculares até que ocorra perda de visão. A triagem oftalmológica com exames com lâmpada de fenda em intervalos regulares é essencial para detectar uveíte assintomática, com a frequência recomendada de triagem ditada pelo subtipo de AIJ e pelo status de ANA. Em contraste com a uveíte assintomática na AIJ oligoarticular e poliarticular, os pacientes com ARE têm maior probabilidade de apresentar com uveíte sintomática caracterizada por vermelhidão, dor e fotofobia.

Outra complicação importante é a artrite da articulação temporomandibular (ATM), que pode causar atraso no desenvolvimento da mandíbula com consequente micrognatia, diminuição da abertura oral, assimetria da mandíbula e má oclusão. O envolvimento da ATM pode ter um início insidioso e os pacientes podem não reclamar de dor ou disfunção da mandíbula até que ocorram danos significativos. O desenvolvimento mandibular geralmente continua até a terceira década de vida, de modo que os pacientes podem ficar vulneráveis ​​a danos na ATM mesmo depois de atingirem a maturidade esquelética.

As complicações esqueléticas e de crescimento variam dependendo do subtipo e da gravidade da doença, desde retardo de crescimento em pacientes com inflamação sistêmica até discrepância no comprimento das pernas em pacientes com AIJ oligoarticular afetando as extremidades inferiores. Alguns pacientes podem desenvolver osteoporose no contexto de inflamação sistêmica contínua.

As AIJ apresentam uma variedade de complicações potencialmente graves, incluindo a Síndrome de Ativação Macrófaga (SAM), que pode ser fatal e ocorre em 5% a 8% dos pacientes com AIJ. MAS é uma forma de linfo-histiocitose hemofagocítica, que pode ser desencadeada por controle inadequado da doença, infecção ou alterações na medicação. A SAM é clinicamente caracterizada por febre persistente, organomegalia, disfunção hepática progressiva, pancitopenia, hiperferritinemia e coagulopatia, e pode causar características neurológicas que variam de encefalopatia leve a convulsões.

A biópsia da medula óssea pode mostrar evidências de fagocitose de progenitores de células sanguíneas pela invasão de macrófagos. O reconhecimento e o tratamento precoces são fundamentais para reduzir a mortalidade na SAM, cujas taxas podem aproximar-se dos 30%. Corticosteróides e ciclosporina são tratamentos frequentemente utilizados. Nas últimas 1 a 2 décadas, os medicamentos que antagonizam a sinalização da IL-1, incluindo o anacinra e o canacinumab, surgiram como tratamentos eficazes para a SAM e estão a ser utilizados como terapia de primeira linha juntamente com os glucocorticóides. Evidências recentes também apontam para um papel do aumento da sinalização do interferon-γ na patogênese do SAM. Esta via pode apresentar um alvo de tratamento útil e pode ter implicações importantes para o desenvolvimento futuro de medicamentos.

Um subconjunto de pacientes com AIJ, particularmente aqueles tratados com inibidores de IL-1 ou IL-6, desenvolve uma síndrome pulmonar, que pode se manifestar como doença pulmonar intersticial, hipertensão arterial pulmonar ou proteinose alveolar. As principais hipóteses sugerem uma reação de hipersensibilidade do tipo DRESS (reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos) ao tratamento com medicamentos antirreumáticos modificadores biológicos da doença (DMARDs), ou uma resposta imune patológica a uma infecção microbiana ou outra estimulação antigênica mediada por um T alterado. desenvolvimento celular em resposta ao bloqueio de IL-1 ou IL-6.

Não existe cura para a AIJ, mas há cada vez mais, terapias direcionadas, e medicamentos biológicos modificadores da doença (DMARDs), que reduzem significativamente a morbilidade e melhoram os resultados a longo prazo.

Vários DMARDs convencionais e biológicos agora apresentam indicações da Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de subtipos específicos de AIJ. Ainda existem muitos medicamentos que não são especificamente aprovados pela FDA para AIJ (por exemplo, leflunomida, infliximab), mas que são utilizados com sucesso off-label, muitas vezes com base na literatura que apoia terapias utilizadas para tratar doenças semelhantes em pacientes. Uma melhor compreensão das semelhanças entre os subtipos de AIJ e seus análogos em adultos pode ajudar a identificar os alvos ideais para o tratamento de pacientes pediátricos. Com o cenário em rápida mudança das opções terapêuticas e a crescente complexidade da tomada de decisão clínica no tratamento da AIJ, as diretrizes de tratamento são frequentemente atualizadas pelo American College of Rheumatology, com revisões recentes publicadas em 2019 e 2021.

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) ainda são recomendados como monoterapia inicial no tratamento da doença oligoarticular ou AIJ, ou como terapia complementar em outros pacientes. A maioria das crianças tolera muito bem esses medicamentos, mas algumas apresentam efeitos adversos, incluindo distúrbios gastrointestinais e, raramente, distúrbios hematológicos, renais ou hepáticos. Crianças que apresentam efeitos adversos gastrointestinais com AINEs não seletivos podem se beneficiar de inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, como o celecoxib.

As injeções intra-articulares de glicocorticóides foram eficazes em pacientes com doenças que afetam menos de 5 articulações periféricas e são um tratamento comum de segunda linha na AIJ oligoarticular. Crianças pequenas podem receber sedação leve a moderada para melhorar a tolerabilidade e reduzir o trauma relacionado à injeção intra-articular. O hexacetonido de triancinolona é preferido entre os glicocorticóides injetáveis, dado seu maior tempo para controlar a inflamação articular, com efeitos adversos semelhantes em comparação aos glicocorticóides intra-articulares de ação mais curta. A corticoterapia sistêmica ainda é utilizada em casos de manifestações inflamatórias sistêmicas profundas, como na AIJ grave e AIJ poliarticular; no entanto, cursos prolongados devem ser evitados na era moderna, dados os avanços significativos nos DMARDs poupadores de corticosteróides e nas terapias biológicas.

O metotrexato demonstrou eficácia pela primeira vez no tratamento da AIJ em 1992 e é o DMARD inicial de escolha para o tratamento da AIJ oligoarticular e poliarticular grave. O fármaco é administrado semanalmente por via oral ou por injeção e requer 8 a 12 semanas de uso regular para atingir o máximo. efeitos. Devido ao seu início de ação lento, é frequentemente iniciado juntamente com AINEs e/ou glicocorticóides.

O metotrexato é geralmente bem tolerado nas doses utilizadas para tratar a AIJ, mas recomenda-se monitorização laboratorial regular para citopenias ou transaminases elevadas. Outros efeitos adversos, como ulcerações orais e alopecia, são incomuns nas doses utilizadas para tratar a AIJ, e o risco pode ser ainda mais mitigado com a suplementação de ácido fólico. A toxicidade pulmonar é rara em crianças.

A maioria das crianças que recebem metotrexato ou DMARDs biológicos não recebe vacinas vivas atenuadas, mas outras vacinas não são contraindicadas. O metotrexato pode diminuir a resposta imunológica a muitas vacinas inativadas, incluindo a vacina contra influenza e a vacina de mRNA. COVID-19. As crianças que utilizam o fármaco apresentam risco de infecções e má cicatrização de feridas após cirurgias, por isso alguns médicos recomendaram interromper o metotrexato por 1 a 2 semanas após vacinações ou cirurgias de grande porte, ou durante o tratamento de uma infecção grave. Outros DMARDs convencionais podem ser usados ​​para tratar AIJ se o metotrexato for mal tolerado. Diretrizes recentes recomendaram o fármaco em vez de leflunomida, sulfassalazina e hidroxicloroquina, nessa ordem.

Os inibidores do fator de necrose tumoral α (TNF-α) foram a primeira classe de DMARDs biológicos desenvolvidos para o tratamento da artrite inflamatória. Existem atualmente cinco inibidores de TNF-α disponíveis; 3 deles (etanercept, adalimumab e golimumab) têm indicação da FDA para o tratamento da artrite juvenil. Os inibidores de TNF-α são frequentemente usados ​​como terapia biológica de primeira linha em pacientes que falharam com AINEs e/ou terapia convencional com DMARD para o tratamento de artrite oligoarticular, poliarticular, psoriática juvenil e relacionada à entesite. Apesar desta tendência na prática clínica, as diretrizes não recomendam um produto biológico preferido neste momento.

Os inibidores do TNF-α são geralmente bem tolerados em crianças; Contudo, o risco de infecções virais ou bacterianas prolongadas e o potencial de reativação da infecção tuberculosa latente aumenta, pelo que se recomenda o rastreio da tuberculose antes de iniciar o tratamento com inibidores do TNF-α. Tal como acontece com as crianças que tomam metotrexato, recomenda-se geralmente que aquelas que recebem inibidores do TNF-α e outras terapias biológicas interrompam a medicação durante o tratamento de infecções graves.

A inibição da IL-1 é uma importante via de tratamento para pacientes com AIJs. Canacinumab, um anticorpo monoclonal dirigido contra IL-1b, administrado por via subcutânea uma vez por mês, tem indicação da FDA para o tratamento da AIJ. Outros inibidores de IL-1 incluem anakinra, um análogo do receptor de IL-1 administrado por injeção subcutânea diária, e rilonacept, um receptor chamariz de IL-1 solúvel. Os riscos incluem infecções graves, especialmente em usuários de longo prazo, ou, raramente, níveis elevados de transaminases.

A IL-6 é outro importante mediador da inflamação sistêmica e da resposta de fase aguda e é alvo do tocilizumabe e do sarilumabe. O tocilizumab está aprovado para o tratamento da AIJ e AIJ poliarticular. Os pacientes que tomam inibidores da IL-6 apresentam risco aumentado de infecção e alguns podem desenvolver anormalidades nos testes de função hepática, citopenias ou hiperlipidemia. O risco de perfuração gastrointestinal está documentado em pacientes com fatores de risco como doença inflamatória intestinal ou diverticulite, embora esse risco pareça ser mínimo em crianças.

A IL-17 está envolvida na patogênese da psoríase e da entesite. Secuquinumabe e ixequizumabe são antagonistas da IL-17 comumente usados ​​para tratar artrite psoriática e espondiloartrite em adultos; O secuquinumab também demonstrou eficácia em PsJA e ARE e foi recentemente aprovado pela FDA para estas indicações. As infecções são o principal efeito adverso preocupante, incluindo infecções graves por Candida e exacerbação da doença inflamatória intestinal, embora não tenham sido observadas em taxas significativas em crianças.

IL-12 e IL-23 medeiam a diferenciação de células T em subconjuntos de células T pró-inflamatórias. O ustecinumabe é um anticorpo monoclonal que tem como alvo uma subunidade compartilhada por essas citocinas; É aprovado para psoríase, artrite psoriática e doença de Crohn em adultos; e recentemente recebeu aprovação da FDA para o tratamento de psoríase e artrite psoriática em crianças com 6 anos ou mais. Os inibidores puros de IL-23 guselcumabe e risanquizumabe agora também estão disponíveis e são usados ​​para tratar adultos com psoríase e artrite psoriática, mas não foram aprovados. foi bem estudado em crianças.

Abatacept é uma proteína humanizada análoga ao domínio extracelular do antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos, uma proteína de superfície expressa pelas células T que fornece o segundo sinal para a ativação das células T quando seu ligante se liga às células apresentadoras de antígeno. O abatacept inibe competitivamente esta interação, bloqueando o segundo sinal e conduzindo as células T à senescência. É aprovado pelo FDA como infusão ou injeção subcutânea para o tratamento da AIJ de início poliarticular. O abatacept tem um bom perfil de segurança com pouca associação com infecção.