Introducción

En todo el mundo, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de enfermedad y muerte. Se han desarrollado nuevas terapias, como medicamentos con ácidos nucleicos y productos farmacéuticos contra el cáncer, para atacar las células cancerosas e inhibir su propagación. Además, se han empleado enfoques de vanguardia, como el uso de nanopartículas. Últimamente se ha demostrado que las vesículas extracelulares (VE), un tipo único de estructura, desempeñan un papel en el cáncer. Las vesículas extracelulares son micro o nanovesículas que emergen de la membrana celular.

Las vesículas extracelulares se clasifican en muchas categorías según su tamaño, origen, la ubicación geográfica y los exosomas son uno de los ejemplos de vehículos eléctricos. Recientemente, los exosomas han asumido una función pequeña pero importante en el intrincado ámbito de la investigación del cáncer.

Ahora se considera que los exosomas, que antes se pensaba que constituían desechos celulares, son mediadores esenciales de la comunicación intercelular que transportan sustancias bioactivas, incluidas proteínas, ácidos nucleicos y lípidos, entre las células. Se está realizando un conjunto de investigaciones en rápida expansión en un esfuerzo por comprender las diferentes formas en que los exosomas desempeñan un papel en el origen, desarrollo y propagación del cáncer como resultado de esta mayor comprensión de su variedad funcional.

El presente artículo de revisión proporciona un análisis exhaustivo de las diversas funciones que realizan los exosomas en la biología del cáncer. Explora tanto su potencial como indicadores para el diagnóstico precoz del cáncer como las consecuencias para la creación de enfoques de tratamiento de vanguardia.

Formación, liberación y absorción

La gemación interna de la membrana plasmática y la formación de endosomas tempranos son los primeros pasos en la creación de exosomas. Los cuerpos multivesiculares se forman durante las etapas tempranas y tardías de la formación del endosoma. Posteriormente, los cuerpos multivesiculares pueden unirse a la membrana plasmática y liberarse al entorno extracelular.

Los exosomas son producidos por varias proteínas, pero los mecanismos precisos por los cuales se secretan estas vesículas varían según el tipo de célula y siguen siendo desconocidos. La síntesis y liberación de exosomas implica vías complejas, que incluyen mecanismos dependientes del complejo de clasificación endosómico necesario para el transporte (ESCRT) e independientes de ESCRT. La maquinaria ESCRT consta de múltiples complejos proteicos que se reclutan en la membrana endosómica como se muestra en la Figura 1.

Figura 1.Un ejemplo de biogénesis y los componentes del HNSCC. Los endosomas tempranos se generan por invaginación de la membrana plasmática, seguida de la carga útil que brota en la membrana endosómica para crear endosomas multivesiculares. La liberación de exosomas y la fusión de la membrana plasmática ayudan a madurar el endosoma tardío.

Marcadores exosomales en el diagnóstico y seguimiento del Cáncer

Debido a que son tan comunes en los fluidos humanos, los marcadores exosomales son excelentes objetivos para las herramientas utilizadas para encontrar el cáncer.

Además, los tumores y otros tipos de enfermedades producen más exosomas que las células sanas, lo que puede ser una señal de que hay una enfermedad presente o de que el tumor es pesado. Los exosomas se pueden extraer de cualquier fluido corporal, pero el plasma es la mejor manera de encontrar la mayoría de los tumores sólidos.

Técnicas para identificar y purificar exosomas en el diagnóstico del cáncer

El potencial de los exosomas como biomarcadores es enorme y tienen la capacidad de cambiar drásticamente la forma en que diagnosticamos y tratamos el cáncer. La purificación y caracterización de vesículas podría beneficiarse del uso de varias técnicas contemporáneas, como la microscopía electrónica, la espectroscopia Raman y la detección de pulso resistivo. Estos incluyen métodos ópticos que incluyen citometría de flujo, dispersión dinámica de luz (DLS) y análisis de seguimiento de nanopartículas.

Los exosomas como un enfoque de tratamiento prometedor

Los exosomas tienen propiedades que podrían convertirlos en una buena opción para desarrollar nuevas formas de tratar el cáncer, además de su uso en procedimientos de diagnóstico. Estudios anteriores han demostrado que las células tumorales producen más exosomas que las células normales. Como resultado, reducir la cantidad anormalmente alta de exosomas en la sangre a un nivel normal puede ser un método terapéutico viable.

Exosomas como biomarcadores

A medida que aprendemos más sobre los conceptos básicos biológicos de los exosomas y cómo se relacionan con el cáncer y la resistencia al tratamiento, los exosomas y el microambiente tumoral (TME) se están convirtiendo en objetivos terapéuticos cada vez más fascinantes. Los exosomas son indicadores sensibles, precisos y muy alentadores de enfermedad, resistencia a los medicamentos y respuesta terapéutica. Pueden originarse a partir de cualquier tipo de célula tumoral; por lo tanto, pueden proporcionar una imagen completa de todo el tumor como se muestra en la Figura 2.

Figura 2. Biomarcadores de exosomas. MVB indica cuerpo multivesicular.

Exosomas en el cáncer de mama

El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, y el desarrollo de biomarcadores eficaces para su diagnóstico y tratamiento es fundamental. Los exosomas secretados por las células del cáncer de mama contienen biomoléculas únicas que pueden reflejar el estado biológico del tumor, lo que los convierte en una fuente favorable de biomarcadores para el cáncer de mama.

Los estudios han demostrado que el contenido de proteínas y ácidos nucleicos de los exosomas puede proporcionar información sobre el subtipo, el estadio y la respuesta al tratamiento del cáncer de mama. Por ejemplo, la expresión de ciertas proteínas, como HER2 y EGFR, en exosomas se ha asociado con el subtipo de cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2).

Cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón es la principal causa de muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo. Se necesitan procedimientos menos invasivos para el diagnóstico del cáncer de pulmón. Los exosomas aislados del suero o la sangre pueden ser una alternativa menos invasiva y potencialmente peligrosa. En el derrame pleural, los niveles de expresión de ARN exosomal se pueden utilizar para distinguir entre las personas que tienen inflamación pulmonar y aquellas que tienen adenocarcinomas de pulmón.

Exosomas en el cáncer de endometrio

La principal causa de detección temprana en la mayoría de las pacientes con cáncer de endometrio es la hemorragia posmenopáusica sintomática; sin embargo, el 20% de los casos evolucionan hacia neoplasias malignas en estadio avanzado. Esto es crucial ya que la tasa de supervivencia de estas personas es inferior al 15%. Incluso si se recomienda la cirugía como tratamiento primario, los pacientes pueden recibir radiación y quimioterapia adyuvantes.

Es fundamental identificar nuevos objetivos e indicaciones para emplear como herramientas valiosas para el control del cáncer de endometrio. Cada vez es más común buscar exosomas circulantes en una variedad de fluidos corporales de pacientes con diferentes neoplasias malignas. Además, se prevé que las células cancerosas crearán más exosomas que las células normales. La importancia de los exosomas en la aparición del cáncer de endometrio está ganando importancia como tema de investigación.

Exosomas en el cáncer de cuello uterino

Las células de la unión escamocolumnar son la fuente del cáncer de cuello uterino, que es el segundo tipo de cáncer más común en mujeres jóvenes. La infección de transmisión sexual más frecuente, el virus del papiloma humano (VPH), prácticamente siempre es la culpable. La detección temprana y la prevención de la progresión de la enfermedad pueden surgir de una tecnología de detección temprana exitosa.

Por lo tanto, la investigación de biomarcadores del cáncer de cuello uterino es fundamental para la identificación y el tratamiento tempranos. El hallazgo de una proteína de supervivencia extracelular dentro de los exosomas en las células HeLa del cáncer de cuello uterino en 2009 dio lugar al primer estudio que muestra la participación de los exosomas en la patogénesis del VPH.

Exosomas en el cáncer de ovario

Las células del cáncer de ovario pueden producir exosomas que pueden ser ingeridos por otras células cancerosas o células sanas. Esto mejora la comunicación entre las células, que es necesaria para que los tumores crezcan, se propaguen e invadan. Los exosomas del cáncer de ovario posiblemente puedan servir como nuevos biomarcadores y objetivos terapéuticos.

Se ha demostrado que los exosomas del cáncer de ovario contienen o incluyen una variedad de proteínas. Algunas de estas proteínas contribuyen a la agresividad del tumor. De hecho, los exosomas se comunican con otras células y funcionan como portadores de numerosas proteínas.

Aplicaciones clínicas de los exosomas

Debido a su flexibilidad, los exosomas son una perspectiva intrigante para el uso terapéutico como nanoportadores personalizados de sustancias biológicas y marcadores de enfermedades del paciente. La eficacia y eficiencia de las terapias derivadas de exosomas avanzarán a medida que comprendamos más sobre la composición molecular y la función fisiológica de los exosomas. Dada la importancia de la señalización de los exosomas en el TME, centrar la terapéutica clínica en los exosomas puede ser una técnica potencial para reducir el desarrollo de resistencia terapéutica al cáncer.

Función de los exosomas en el desarrollo y metástasis del cáncer

Recientemente se ha descubierto que los exosomas, que son vehículos eléctricos, son una posible forma para que las células del TME se comuniquen entre sí y propaguen el cáncer. En comparación con un pH fisiológico, se encontró que la cantidad de exosomas producidos a un pH de 6,5 era mayor. No importa de qué tipo de cáncer provengan las líneas celulares (próstata, melanoma, osteosarcoma, mama o colorrectal), todas produjeron más exosomas cuando se cultivaron en condiciones ácidas. Además, los exosomas generados a pH bajo tuvieron consistentemente menos diferencias de tamaño que los exosomas producidos a pH 7,4, que exhibieron más variabilidad de tamaño.

El aumento de los exosomas circulantes, que se han relacionado in vitro a un pH ácido pero también se han encontrado en el plasma de personas con cáncer, es un tema muy interesante. Según los datos clínicos recopilados mediante una técnica basada en inmunocaptura, se asumió que este era el caso y se validó en pacientes con todo tipo de neoplasias malignas en 2017. Además, la investigación encontró un vínculo entre la cantidad de exosomas plasmáticos y el tamaño del tumor. Esto fue demostrado por ensayos clínicos que mostraron una gran caída en la cantidad de exosomas plasmáticos después de que el tumor primario fue extirpado mediante cirugía.