A dermatite atópica (DA) é uma condição que afeta até 20% das crianças e 10% dos adultos. Sua característica clínica distintiva é a pele seca, pruriginosa e eritematosa.

A doença é caracterizada por uma interação complexa entre a disfunção da barreira cutânea geneticamente pré-determinada, disbiose cutânea e desregulação imune, com um perfil de citocinas T-helper 2 (Th2).

Além disso, outras comorbilidade estão associadas com a DA, como doenças das vias respiratórias, alergias alimentares, doença ocular atópica e condições autoimunes. Isto significa que a doença dermatológica grave e as comorbilidades associadas possuem um impacto significativo na qualidade de vida tanto dos pacientes como de seus familiares.

​Dermatite atópica e transtornos do sono

A maioria das crianças e adultos com DA experimentam algum grau de alteração do sono.

Mais de 60% dos pais relataram que a DA afeta o sono normal deles e dos seus filhos. Mesmo quando em remissão clínica, as crianças relataram pior qualidade de sono em comparação com seus pares saudáveis.

Um grande estudo que utilizou questionários demostrou que as crianças com DA possuem mais probabilidades de ter pesadelos e despertares precoces pela manhã. Além disso, um outro estudo demostrou a frequência aumentada de despertares noturnos em crianças com DA, que consequentemente dormem menos e adquirem uma maior dificuldade para despertar ao ir à escola do que as crianças sem DA. Assim como foram relatados sonolência diurna e irritabilidade.

Prurido e sono

Crê-se que a principal causa de alteração do sono em crianças com DA é a coceira noturna.

Embora as crianças sem DA experimentem frequentemente distúrbios do sono durante os primeiros anos de vida, estudos observacionais demonstraram que as com a doença dermatológica correm um risco particular devido a problemas de iniciação do sono relacionados com o prurido.

Em adultos com DA, a intensidade do prurido autorrelatada tem uma ligação significativa com a frequência da insônia e a qualidade do sono. Com a cronicidade, o ciclo do prurido pode tornar-se habitual e as crianças podem continuar a coçar-se na ausência de estímulos pruriginosos, aumentando assim a intensidade dos sintomas.

É frequentemente relatado que na DA que o prurido piora à noite. As teorias para explicar o seu fenômeno envolvem variações noturnas na função da barreira cutânea. A perda transepidérmica de água (TEWL) é uma medida da integridade da barreira cutânea e, na doença, está associada à intensidade do prurido. À medida que a temperatura periférica da pele aumenta à noite (como parte do mecanismo para diminuir a temperatura central), ocorre maior TEWL, intensificando assim o prurido.

As flutuações circadianas na secreção hormonal, incluindo o cortisol, e as variações subsequentes na atividade imunológica também podem aumentar o prurido noturno.

Prurido crônico da dermatite atópica

O prurito crônico (PC) se define como a coceira que dura >6 semanas.

O conhecimento atual sobre a fisiopatologia da paralisia cerebral na DA está aumentando. Numa revisão recente, Yosipovich et al., (2018) destacaram a contribuição do sistema nervoso e sua interação com as vias imunológicas na DA associada ao prurido. A CP é mediada por pruritogênios ligados a receptores de pruritogênio localizados em um subgrupo de fibras C aferentes primárias, ou pruriceptores, que fazem sinapse na medula espinhal com aferentes secundários. (Os aferentes secundários ascendem ao tálamo, onde os sinais são transmitidos para diferentes regiões do cérebro que os traduzem em coceira e coordenam a resposta motora de coçar.

Figura 1: Supostos mecanismos entre o sistema periférico e o sistema nervoso central que causam distúrbios do sono na dermatite atópica. Imagem adaptada de Cameron e colaboradores (2024).

As células imunológicas e os queratinócitos liberam fatores pruritogênicos (IL-4, IL-13, IL-31, TSLP, IL-33 e substância P) e outros, que na DA aumentam a sensibilidade ao prurido. Receptores (IL-31, IL-13, IL-33, TSLPR, NK-1R, MRGPRX+ e IL-4) expressos em fibras C independentes de histamina interagem com esses fatores, amplificando ainda mais o prurido. A TSLP e a substância P também podem promover indiretamente o prurido e a inflamação atópica da pele, ativando as células do sistema imunológico Th2.

Na DA, essas células, incluindo eosinófilos e mastócitos, liberam citocinas pruritogênicas de células Th2 e peptídeos neurogênicos que ativam essas vias neuroinflamatórias e estimulam a liberação de mediadores pró-inflamatórios. As interações entre fibras C, queratinócitos e células do sistema imunológico impulsionam o desenvolvimento do PC. Quando um paciente com DA coça, os queratinócitos epidérmicos são lesados, levando à liberação de células imunes pruritogênicas e indiretas. Quando esses pruritogênios se ligam aos nervos pruriceptivos, o paciente tende a continuar coçando, causando o ciclo de "coçar".

Em pacientes com dermatite atópica (DA), o prurido pode ser causado por um limiar mais baixo aos estímulos ou pela sua persistência, mesmo quando o estímulo é removido.

Este fenômeno foi demonstrado em vários estudos nos quais o limiar para prurido provocado eletricamente é menor em pacientes com DA do que nos controles saudáveis. A maior quantidade de moléculas inflamatórias na DA pode aumentar a frequência dos potenciais de ação dos aferentes primários, aumentando a quantidade de neurotransmissores liberados no nível espinhal. Isto pode levar a alterações neuropáticas e funções sensoriais anormais, como hipercinesia, na qual o aumento da percepção do prurido é evocado por estímulos pruritogênicos, e alocinesia, na qual o prurido é evocado por estímulos normalmente não pruritogênicos, como aumento da temperatura. o uso de certos tecidos como a lã. O aumento de moléculas inflamatórias e alterações sensoriais existentes na DA podem aumentar ainda mais a intensidade do prurido. A percepção da intensidade da coceira parece depender de uma maior ativação dos córtices somatossensoriais primário e secundário e da parte anterior do córtex insular. É possível que a inflamação juntamente com o sistema nervoso periférico e central contribuam para a PC.

Portanto, após a diminuição da inflamação da pele, o prurido intenso pode persistir, como alguns pacientes com DA leve experimentaram, e pode influenciar os despertares noturnos (a transição do sono profundo para o sono mais leve) e a interrupção do sono. Por exemplo, os estudos de Feld et al., (2016) demonstraram proliferação nervosa associada à IL-31, tanto em modelos in vitro como in vivo. Neurônios sensoriais primários estimulados com IL-31 foram cultivados. O perfil transcricional mostrou enriquecimento em genes que promovem o desenvolvimento do sistema nervoso, o crescimento neuronal e a regulação negativa da morte celular. Por outro lado, foi observada extensão de fibras nervosas de pequeno diâmetro. Em estudos com camundongos, a IL-31 foi administrada por via subcutânea, o que induziu aumento na densidade das fibras nervosas da pele lesionada. Esses achados poderiam explicar a observação clínica em pacientes com DA que apresentam prurido intenso associado à estimulação mínima.

Sono e o desenvolvimento neurocognitivo

A vida precoce é um período crítico para o desenvolvimento neurocognitivo

Os ritmos circadianos são estabelecidos em bebês por volta dos 6 meses de idade. O sono que ocorre naturalmente é um processo psicológico mediado pelo sistema nervoso central (SNC). Foi observado que durante o desenvolvimento inicial, a maturação cognitiva e comportamental está associada a aumentos significativos na substância branca estrutural e na conectividade funcional cortical. A maturação cerebral é refletida no EEG do sono, sugerindo que o desenvolvimento do cérebro e o sono são bidirecionais.

O sono neonatal deficiente tem sido associado a resultados neurológicos deficientes, e diferenças na conectividade têm sido observadas em bebês prematuros em comparação com os nascidos a termo, o que também se correlaciona com resultados de desenvolvimento neurológico. A transição do sono tranquilo para o sono ativo em recém-nascidos é caracterizada por uma reorganização substancial em grande escala da atividade cortical e das redes cerebrais funcionais, com menor reorganização observada nos prematuros. Isso foi correlacionado com a redução do funcionamento visual aos 2 anos de idade.

Demonstrou-se que a duração e a qualidade suficientes do sono são importantes para o desenvolvimento da memória, da linguagem, da atenção sustentada, da velocidade de processamento e das funções executivas. A curta duração do sono nos primeiros três anos em crianças saudáveis ​​também está associada à hiperatividade e ao menor desempenho cognitivo nos testes de neurodesenvolvimento aos 6 anos, demonstrando que o sono inadequado nos primeiros anos de vida pode produzir efeitos na função neurocognitiva.

Um estudo em bebês prematuros, que avaliou se a organização sono-vigília estava relacionada às conquistas de desenvolvimento no primeiro ano após o nascimento, revelou que a estabilidade e a duração do sono podem predizer o desempenho mental às 24 e 52 semanas de idade. Nas crianças, tanto a menor duração do sono como a sua interrupção foram associados à redução do desempenho cognitivo e acadêmico/escolar, bem como a problemas dimensionais de psicopatologia (externalização e internalização). Do ponto de vista cognitivo, o efeito mais consistente da perturbação do sono em crianças em idade escolar parece estar nas funções cognitivas multidomínios e no desempenho escolar, mas outros observaram efeitos na memória (de trabalho), na atenção sustentada, na função executiva e na velocidade de processamento.

Revisões recentes de Cheng et al., (2021) e Astill et al., (2012) sugeriram que a falta de sono em adolescentes saudáveis ​​tem um efeito na cognição, incluindo problemas com atenção sustentada, memória de trabalho, codificação e consolidação de memórias de longo prazo, velocidade de processamento mais lenta, bem como comportamentos como diminuição dos estados de humor, ansiedade e desregulação emocional.

Curiosamente, a eficiência do sono foi avaliada em crianças saudáveis, mas não a sua duração. Essa foi associada a um melhor desempenho de aprendizagem e melhores resultados educacionais.

A dermatite atópica (DA) persiste durante toda a infância e adolescência em até 30% dos casos, e as necessidades e padrões de sono mudam drasticamente durante este período. Foi demonstrado que crianças e adolescentes com a doença dermatológica apresentam significativamente mais despertares após o início do sono e menos eficiência em comparação com controles saudáveis ​​da mesma idade, mas a sua duração geral foi semelhante.

Inflamação, sono, psicopatologia e dermatite atópica

Durante muito tempo acreditou-se que o SNC estava protegido de doenças imunológicas por barreiras especializadas. No entanto, recentemente este conceito foi significativamente modificado à medida que foram descobertas cada vez mais vias entre o SNC e o sistema imunitário. As interações entre neurônios em cérebros saudáveis, células gliais e o sistema imunológico foram associadas a propriedades funcionais como cognição e desempenho de aprendizagem. Isto é parcialmente demonstrado pela relação entre sono e inflamação e, segundo os autores, “as possíveis ligações entre perturbações do sono e distúrbios neuropsiquiátricos estão apenas começando a ser compreendidas”.

Há evidências epidemiológicas de associação entre DA e TDAH, depressão e ansiedade na infância, bem como esquizofrenia e suicídio em adultos. Curiosamente, dizem eles, as crianças com dermatite atópica (DA) que apresentam distúrbios do sono são aquelas que parecem estar em maior risco de desenvolver TDAH.

Ansiedade e depressão ocorrem com mais frequência em pacientes com DA do que em controles, afetando até 30% dos pacientes. Ambas as condições de saúde mental também podem afetar o sono e os processos neuroinflamatórios. Além disso, os distúrbios do sono foram associados a um amplo espectro de doenças psiquiátricas, como esquizofrenia, transtorno do espectro do autismo, transtorno bipolar e depressão. As vias envolvidas são a ativação da microglia, citocinas pró-inflamatórias, mimetismo molecular, autoanticorpos antineuronais, células T autorreativas e ruptura da barreira hematoencefálica.

À medida que aumenta o reconhecimento de que a inflamação é um fator chave nas perturbações psiquiátricas, a inflamação causada pela DA também pode estar associada a um risco aumentado de desenvolvimento de doenças psiquiátricas. Sabe-se que na DA, Th2 (IL-4, IL-13 e IL-31) e outras citocinas inflamatórias (por exemplo, TSLP e IL-22) não são apenas reguladas positivamente na pele, mas também sistemicamente. A ligação entre a pele sistêmica e possivelmente a inflamação cerebral pode ser devida, pelo menos em parte, à privação de sono e à proliferação neuronal resultante da coceira.

A homeostase do SNC depende de um equilíbrio entre células imunes inatas e neurônios adaptativos e células gliais. A inflamação em qualquer parte do corpo pode afetar a função cognitiva e comportamental. Isto é demonstrado pelo “comportamento doentio” observado em infecções agudas e inflamações que se acredita ter sido evolutivamente protetor.

No entanto, a infecção crônica e a inflamação podem causar neurotoxicidade e neurodegeneração.

Um exemplo é a obesidade, onde a inflamação de baixo grau resulta em danos aos circuitos neurais e à barreira hematoencefálica, levando à disfunção cognitiva. Embora estudos semelhantes não tenham sido realizados na DA, isto apoiaria a hipótese acima.

Por outro lado, foi demonstrado que ameaças crônicas ao SNC, como perdas ou conflitos interpessoais, aumentam os níveis de citocinas pró-inflamatórias, como as encontradas na saliva de adolescentes, o que provavelmente indica um aumento na inflamação sistêmica. O estresse autorrelatado é um fator de risco bem reconhecido para exacerbação de muitos transtornos psiquiátricos e não psiquiátricos, como esclerose múltipla e DA. Há evidências de que as exacerbações de estresse em transtornos psiquiátricos são mediadas, em parte, por processos inflamatórios.

Ressalta-se que há cada vez mais dados de estudos em adultos. Em uma metanálise, Baumeister et al., (2016) sugeriram que o trauma na infância resulta em níveis mais elevados de PCR, IL-6 e TNF na idade adulta. As com doença dermatológica muitas vezes têm uma infância difícil devido ao mau controle dos sintomas e à qualidade de vida gravemente prejudicada. Os autores argumentaram que o impacto psicológico da doença pode estar causando doenças mais graves mais tarde na vida.

Tratamentos atuais para os transtornos do sono na DA

Atualmente, existem poucas diretrizes sobre o manejo dos distúrbios do sono em pacientes com DA. O principal objetivo das intervenções é reduzir o prurido. A abordagem mais comum para seu manejo é controlar a doença usando uma abordagem em múltiplas etapas, começando com emolientes, corticosteróides tópicos, inibidores de calcineurina tópicos passando para agentes imunomoduladores sistêmicos. Alternativamente, os médicos podem tentar um curto período de anti-histamínicos sedativos à noite.

Modificações comportamentais, como conselhos sobre higiene do sono, também são recomendadas. considerado um importante tratamento de primeira linha. Os pacientes são aconselhados a dormir regularmente, seguir uma dieta balanceada, evitar cafeína e “tempo de tela” antes de dormir. Também é aconselhável manter o quarto fresco e usar roupas de cama leves.

A atenção plena e a meditação demonstraram ser eficazes no controle do sono interrompido e na melhoria da qualidade de vida de pacientes com DA. Para ajudar a dormir, pode-se administrar melatonina, quando clinicamente indicado. Isto foi testado mais extensivamente sob outras condições. É uma sugestão de que pode melhorar o sono e reduzir a gravidade da doença na DA, embora venha de pequenos estudos. Estudos demonstraram que a melatonina melhora a gravidade da doença e reduz a latência do início do sono. Como resultado, a melatonina está sendo cada vez mais prescrita para pacientes com a doença dermatológica para substituir anti-histamínicos sedativos, mas para mostrar sua eficácia e segurança, são necessários ensaios clínicos randomizados de medicamentos adequadamente potentes usando polissonografia.

Conclusão Novos conhecimentos imunológicos sugeriram que a inflamação desempenha um papel importante nas doenças psiquiátricas. Presume-se que existam ligações semelhantes entre a ativação da inflamação cutânea e sistêmica e as vias neuronais na dermatite atópica (DA). A interrupção do sono associada ao prurido grave na DA provavelmente amplifica essas vias, uma vez que o sono insatisfatório e o aumento do estresse psicológico têm sido igualmente associados a biomarcadores inflamatórios. Ainda há mais a aprender sobre a relação bidirecional entre DA, estresse psicológico e perturbações do sono, e como estes podem levar a comorbidades psicológicas e psiquiátricas, que são frequentemente observadas em pacientes com DA significativa.