|
La regulación redox de la metiltransferasa m6A METTL3 en las células β controla la respuesta inmune innata en la diabetes tipo 1 Resumen La diabetes tipo 1 (DT1) se caracteriza por la destrucción de las células β pancreáticas. Varias observaciones han renovado el interés en los sensores y editores de ARN de células β. Aquí, informamos que la N6-metiladenosina (m6A) es un mecanismo de protección adaptativo de las células β que controla la amplitud y duración de la respuesta inmune innata antiviral en el inicio de la diabetes Tipo 1. Los niveles de m6A metiltransferasa 3 (METTL3) aumentan drásticamente en las células β al inicio de la diabetes tipo 1, pero disminuyen rápidamente con la progresión de la enfermedad. La secuenciación de m6A reveló la hipermetilación de m6A de varios mediadores inmunes innatos clave, incluidos OAS1, OAS2, OAS3 y ADAR1 en islotes humanos y células EndoC-βH1 al inicio de la diabetes tipo 1. El silenciamiento de METTL3 mejoró los niveles de 2′-5′-oligoadenilato sintetasa al aumentar la estabilidad de su ARNm. Consistentemente, la terapia génica in vivo para prolongar la sobreexpresión de Mettl3 específicamente en las células β retrasó la progresión de la diabetes en el modelo de ratón diabético no obeso con diabetes tipo 1. Mecánicamente, la acumulación de especies reactivas de oxígeno bloqueó la regulación positiva de METTL3 en respuesta a las citoquinas, mientras que los niveles fisiológicos de óxido nítrico mejoraron los niveles y la actividad de METTL3. Además, informamos que las cisteínas en la posición C276 y C326 en los dominios de dedos de zinc de la proteína METTL3 son sensibles a la S-nitrosilación y son importantes para la regulación mediada por METTL3 de la estabilidad del ARNm de la oligoadenilato sintasa en células β humanas. En conjunto, informamos que m6A regula la respuesta inmune innata a nivel de células β durante la aparición de DT1 en humanos. |
Comentarios
La orientación terapéutica de la vía mecanicista tiene el potencial de retardar la progresión de la enfermedad en ratones y humanos
Alrededor de ocho millones de personas viven con diabetes tipo 1 (DT1) en todo el mundo, una enfermedad autoinmune crónica en la que el cuerpo ataca y destruye sus propias células β productoras de insulina en el páncreas, lo que lleva a una falta de insulina e incapacidad para regular el azúcar en sangre. No se sabe por qué el cuerpo de repente percibe a sus propias células β como enemigas; algunas líneas de evidencia sugieren que factores ambientales como las infecciones virales pueden desencadenar la aparición de diabetes tipo 1, otras sugieren que la genética también puede desempeñar algún papel.
Una investigación innovadora realizada por investigadores del Joslin Diabetes Center arroja nueva luz sobre los cambios específicos que experimentan las células β al inicio de la diabetes Tipo 1. Sus hallazgos, publicados en Nature Cell Biology, ofrecen nuevas vías para intervenciones específicas para la enfermedad autoinmune crónica.
"En el campo de la diabetes tipo 1, la investigación se ha centrado en gran medida en comprender el componente inmunológico, pero nuestro estudio sostiene que la célula β juega un papel importante", afirmó Rohit N. Kulkarni, MD, Ph.D., Margaret A. Presidente de Congleton y codirector de la Sección de Biología Regenerativa y de los Islotes del Joslin Diabetes Center. “Nuestros hallazgos sugieren que la célula β podría estar iniciando eventos clave que luego promueven que el mecanismo autoinmune falle. Es un enfoque que cambia de paradigma”.
En una serie de experimentos con células β extraídas de un modelo de ratón con diabetes tipo 1, así como de humanos con diabetes tipo 1 establecida, Kulkarni y sus colegas desentrañaron la compleja cascada de pasos bioquímicos llamada vía de señalización que controla la respuesta inmune innata en el inicio de diabetes tipo 1. El equipo identificó una vía que influye en las características inmunes de las células β, actuando como interruptores de control que las identifican como amigas o enemigas del cuerpo. Estos interruptores de control pueden imaginarse como etiquetas diminutas. Una etiqueta específica en la que se centraron los investigadores, llamada N6-metiladenosina (m6A), desempeña un papel vital en la respuesta de las células β durante la aparición de la diabetes tipo 1. Al ajustar estos interruptores de control, los investigadores pudieron influir en los niveles de una proteína crucial a lo largo de esta vía, lo que provocó un retraso notable en la progresión de la enfermedad en un modelo de ratón con diabetes tipo 1.
Dario F. De Jesus MSc, Ph.D., autor principal del estudio e investigador asociado en el laboratorio Kulkarni, identificó la enzima clave METTL3 como crucial para regular las defensas antivirales de las células β. En las últimas etapas de la diabetes tipo 1, cuando los niveles de METTL3 eran bajos, esto indicaba que los niveles más altos de METTL3 protegen a las células β de la disfunción. Al mejorar la producción de METTL3 en el modelo de ratón, el equipo retrasó con éxito la progresión de la enfermedad.
"Este descubrimiento sugiere que las intervenciones para aumentar los niveles de METTL3 son una estrategia potencial para proteger las células β y ralentizar la progresión de la diabetes tipo 1", enfatizó De Jesus, quien también es instructor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard.
En conjunto, estas diversas líneas de evidencia ofrecen una imagen más clara de los eventos inmunológicos que rodean la aparición aún misteriosa de la diabetes tipo 1, incluido un mecanismo novedoso que podría aprovecharse para la protección de las células β. También demostraron que la enzima METTL3 tiene el potencial de promover la supervivencia y la función de las células β durante la progresión de la enfermedad.
"Es notable que esta vía tenga compuestos disponibles comercialmente que se han utilizado en el contexto de otras enfermedades", dijo Kulkarni, quien también es profesor de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard. “Aunque se trata de un objetivo diferente, se ha demostrado que es un enfoque que funciona. Entre nuestros próximos pasos, nos centraremos en identificar moléculas y vías específicas que puedan aprovecharse para mejorar la protección de la célula β”.
Los coautores incluyeron a Natalie K. Brown, Ling Xiao, Jiang Hu, Garrett Fogarty, Sevim Kahraman y Giorgio Basile del Joslin Diabetes Center; Zijie Zhang, Jiangbo Wei y Chuan He de la Universidad de Chicago; Xiaolu Li, Wei-Jun Qian y Matthew J. Gaffrey del Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico; Tariq M. Rana de la Universidad de California, San Diego; Clayton Mathews y Mark A. Atkinson de la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida; Alvin C. Powers del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt; Audrey V. Madre de la Universidad de California, San Francisco; Sirano Dhe-Paganon de la Facultad de Medicina de Harvard; y Decio L. Eizirik de la Universidad Libre de Bruselas.
Este trabajo cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01 DK67536, UC4 DK116278, RM1 HG008935 y R01 DK122160). Partes del trabajo de espectrometría de masas se realizaron en el Laboratorio de Ciencias Moleculares Ambientales, Laboratorio Nacional del Noroeste del Pacífico, una instalación nacional de usuarios científicos patrocinada por el Departamento de Energía en virtud del contrato DE AC05-76RL0 1830. RNK agradece el apoyo de la Presidenta Dotada Margaret A. Congleton y CH es investigador del Instituto Médico Howard Hughes. El DFDJ agradece el apoyo de la beca postdoctoral junior Mary K Iacocca, la Asociación Estadounidense de Diabetes (subvención n.° 7-21-PDF-140 y NIH K99 DK135927).