Introducción

El control de los lípidos es esencial para prevenir la morbilidad y mortalidad cardiovascular. La apolipoproteína B (apoB) está surgiendo como el rasgo predominante que explica las asociaciones etiológicas de los rasgos lipídicos con la enfermedad de las arterias coronarias (EAC). La asociación del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) con la EAC está ampliamente aceptada y la asociación de los triglicéridos (TG) con la EAC también está ganando aceptación. Sin embargo, las asociaciones dosis-respuesta de estos rasgos lipídicos con la EAC y la mortalidad aún no están claras.

Los ensayos clínicos aleatorios (ECA) han demostrado que la reducción del LDL-C reduce los eventos de enfermedades cardiovasculares (ECV) y la mortalidad, y la reducción intensiva del LDL-C reduce aún más los eventos de ECV en comparación con la reducción estándar del LDL-C. Sin embargo, no se ha demostrado ninguna reducción en la mortalidad por todas las causas ni en la mortalidad por enfermedad de las arterias coronarias (EAC) en ensayos que compararon tratamientos con estatinas más intensivos y menos intensivos, o en ensayos que agregaron inhibidores de PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina y kexina tipo 9) o ezetimiba al tratamiento de base con estatinas.

La metarregresión de ECA sugiere que la magnitud de la reducción del LDL-C se asocia con una mayor reducción de la mortalidad por todas las causas y de la mortalidad por enfermedad de las arterias coronarias (EAC) en ensayos de personas con un LDL-C inicial más alto. Los ECA han demostrado que las terapias que reducen principalmente los triglicéridos (TG) (es decir, fibratos y suplementos de omega-3) reducen los eventos de enfermedad de las arterias coronarias (EAC), pero tienen poco efecto detectable sobre la mortalidad por todas las causas o la mortalidad por EAC. Estudios anteriores han demostrado asociaciones adversas de los modificadores de lípidos con miopatía, elevación de enzimas hepáticas y diabetes tipo 2.

En conjunto, estos estudios plantean la pregunta sobre el equilibrio de riesgos y beneficios de la reducción de lípidos, particularmente para grupos con valores iniciales bajos de LDL-C o TG, así como para mujeres (que tienen menor riesgo de EAC que los hombres), y para las personas mayores (que generalmente tienen más comorbilidades no cardiovasculares que las personas más jóvenes).

Los estudios observacionales han demostrado asociaciones en forma de J entre LDL-C y TG con la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, la forma de estas asociaciones también podría ser un indicador de confusión o sesgo de selección. Una mejor comprensión de la forma de las asociaciones de los rasgos lipídicos con la EAC y la mortalidad tiene implicaciones clínicas para determinar los objetivos de reducción de lípidos para la prevención de lasenfermedad de las arterias coronarias (EAC).

La aleatorización mendeliana (RM), un análisis de variables instrumentales con instrumentos genéticos, aprovecha la aleatorización genética en el momento de la concepción para obtener estimaciones menos confusas que los estudios observacionales convencionales. La RM se basa en los supuestos de la variable instrumental de relevancia, independencia y restricción de exclusión (es decir, los instrumentos genéticos deben estar asociados con la exposición, no compartir una causa común con el resultado y ser independientes del resultado dada la exposición).

Estudios de RM anteriores han sugerido que la apoB, el LDL-C y los TG se asocian positivamente con el riesgo de enfermedad coronaria y mortalidad por todas las causas. Sin embargo, estos estudios no tuvieron en cuenta la posible no linealidad y las diferencias por sexo o edad. Para abordar la brecha, primero realizamos análisis de RM lineal para evaluar las asociaciones de apoB, LDL-C y TG predichos genéticamente con la EAC, mortalidad por todas las causas y mortalidad por causas específicas.

Importancia  

La apolipoproteína B (apoB), el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y los triglicéridos (TG) se asocian con la enfermedad de las arterias coronarias (EAC). Sin embargo, la evidencia de los ensayos sobre la asociación de la reducción intensiva del LDL-C y la reducción de TG con la mortalidad es menos definitiva.

Objetivos  

Investigar las asociaciones de apoB, LDL-C y TG con la EAC y la mortalidad, tanto globalmente como por sexo y edad, y caracterizar las formas de estas asociaciones.

Diseño, entorno y participantes  

Este estudio de asociación genética utilizó aleatorización mendeliana (MR) lineal y no lineal para analizar una cohorte poblacional de individuos de ascendencia europea del Biobanco del Reino Unido, que reclutó participantes de 2006 a 2010 con información de seguimiento actualizada hasta Septiembre de 2021. El análisis de datos se realizó desde diciembre de 2022 hasta noviembre de 2023.

Exposiciones

ApoB, LDL-C y TG predichos genéticamente.

Principales resultados y medidas  

Los resultados primarios fueron enfermedad de las arterias coronarias (EAC), mortalidad por todas las causas y mortalidad por causas específicas. Las asociaciones genéticas con enfermedad de las arterias coronarias (EAC) se calcularon mediante regresión logística, las asociaciones con la mortalidad por todas las causas mediante la regresión de riesgos proporcionales de Cox y las asociaciones con la mortalidad por causas específicas mediante la regresión de riesgos proporcionales de Cox por causas específicas con censura para otras causas de mortalidad.

Resultados  

Este estudio incluyó a 347.797 participantes (edad media [DE], 57,2 [8,0] años; 188.330 mujeres [54,1%]). Hubo 23.818 personas que desarrollaron CAD y 23.848 personas que murieron.

La apoB predicha genéticamente se asoció positivamente con el riesgo de enfermedad coronaria (odds ratio [OR], 1,65 por aumento de DE; IC del 95 %: 1,57-1,73) y mortalidad por todas las causas (riesgo relativo [HR], 1,11; IC del 95 %: 1,06-1,16) y mortalidad cardiovascular (HR, 1,36; IC del 95 %, 1,24-1,50), con cierta evidencia de asociaciones mayores en los participantes masculinos que en las mujeres.

Los hallazgos fueron similares para el LDL-C.

Los triglicéridos (TG) genéticamente predichos se asociaron positivamente con CAD (OR, 1,60; IC 95 % 1,52-1,69), mortalidad por todas las causas (HR, 1,08; IC 95 %, 1,03-1,13) y mortalidad cardiovascular (HR, 1,21; IC 95 %, 1,09-1,34); sin embargo, los análisis de sensibilidad sugirieron evidencia de pleiotropía. La asociación de TG genéticamente predicha con EAC persistió, pero ya no se asoció con resultados de mortalidad después de controlar la apoB.

La randomización mendeliana (RM) no lineal sugirió que todas estas asociaciones aumentaban monótonamente en toda la distribución observada de cada rasgo lipídico, sin disminución en niveles bajos de lípidos. Estos patrones se observaron independientemente del sexo o la edad.

Figura: El eje x representa el nivel de apoB en g/l o el nivel de TG en mmol/l. El eje y representa el odds ratio (OR) para CAD o el Hazard Ratio (HR) para la mortalidad por todas las causas con respecto a la referencia, trazado en una escala logarítmica. Se establece como referencia la mediana de cada rasgo lipídico (1,0 g/l para apoB y 1,5 mmol/l para TG). Las líneas negras representan la asociación dosis-respuesta y el sombreado azul representa los IC del 95 %. La prueba de tendencia evalúa si existe una tendencia lineal en las estimaciones específicas del estrato, y la prueba polinómica fraccionada examina si un modelo no lineal se ajusta mejor a la asociación exposición-resultado que un modelo lineal.