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Desarrollo de análogos de teixobactina que contienen aminoácidos hidrofóbicos y no proteogénicos altamente potentes contra bacterias y biopelículas multirresistentes Resumen La teixobactina es un péptido undecadapsipéptido cíclico que ha demostrado una excelente potencia contra patógenos resistentes a múltiples fármacos, como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE). En este artículo, presentamos el diseño, la síntesis y las evaluaciones antibacterianas de 16 análogos diferentes de teixobactina. Estos análogos simplificados contienen residuos de aminoácidos no proteógenos hidrófobos disponibles comercialmente en lugar de residuos de aminoácidos de L-alo-enduracididina costosos y sintéticamente desafiantes en la posición 10 junto con diferentes combinaciones de argininas en las posiciones 3, 4 y 9. Los nuevos análogos de teixobactina mostraron potente actividad antibacteriana contra un amplio panel de bacterias Gram positivas, incluidas cepas MRSA y VRE. Nuestro trabajo también presenta la primera demostración de la potente actividad antibiopelícula de los análogos de teixobactina contra especies de Staphylococcus asociadas con infecciones crónicas graves. Nuestros resultados sugieren que el uso de aminoácidos hidrofóbicos no proteógenos en la posición 10 en combinación con arginina en las posiciones 3, 4 y 9 es la clave para sintetizar una nueva generación de análogos de teixobactina altamente potentes para combatir infecciones bacterianas y biopelículas resistentes. |
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Universidad de Liverpool
Un estudio demuestra la potencia de un antibiótico sintético contra infecciones crónicas graves
Un nuevo estudio demuestra que un nuevo antibiótico sintético desarrollado por investigadores de la Universidad de Liverpool es más eficaz que los fármacos establecidos contra las "superbacterias" como el MRSA.
El estudio demuestra la potente actividad del antibiótico teixobactina contra las biopelículas bacterianas. Las biopelículas son grupos de bacterias adheridas a una superficie y/o entre sí, que están asociadas con infecciones crónicas graves en humanos.
Casi cinco millones de personas pierden la vida debido a infecciones asociadas a la resistencia a los antibióticos y millones más viven con mala calidad de vida debido a fallos en el tratamiento. La resistencia a los antimicrobianos (RAM) está aumentando y una revisión de la RAM encargada por el gobierno del Reino Unido ha predicho que para 2050 otros 10 millones de personas sucumbirán cada año a infecciones resistentes a los medicamentos. El desarrollo de nuevos antibióticos que puedan utilizarse como último recurso cuando otros fármacos son ineficaces es un área de estudio crucial para los investigadores sanitarios de todo el mundo.
Este trabajo se basa en una investigación pionera realizada por el Dr. Ishwar Singh de la Universidad, experto en descubrimiento y desarrollo de fármacos antimicrobianos y química medicinal. Un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Singh desarrolló versiones sintéticas simplificadas de la molécula natural teixobactina, que las bacterias productoras utilizan para matar otras bacterias en el suelo.
Han probado una biblioteca única de versiones sintéticas del antibiótico "revolucionario", optimizando características clave del fármaco para mejorar su eficacia y seguridad, además de permitir su producción económica a escala.
Para este último estudio, los investigadores diseñaron y sintetizaron análogos de teixobactina muy potentes, pero cambiaron el bloque de construcción clave L-alo-enduracididina por los bloques de construcción simplificados de bajo costo disponibles comercialmente, como los aminoácidos no proteogénicos. Como resultado, los análogos ahora son eficaces contra una amplia gama de patógenos bacterianos resistentes, incluidos aislados bacterianos de pacientes y biopelículas bacterianas.
Este es otro paso importante en la adaptación de la molécula natural de teixobactina para que sea adecuada para el uso humano.
El Dr. Ishwar Singh dijo: “Las moléculas de teixobactina tienen el potencial de proporcionar nuevas opciones de tratamiento contra infecciones bacterianas y biopelículas resistentes a múltiples medicamentos para mejorar y salvar vidas en todo el mundo. Nuestro estudio proporciona una base prometedora para futuras investigaciones y abre vías para explorar la aplicación de la teixobactina en diversos contextos de biopelículas relacionados con la salud, incluidas infecciones del sitio quirúrgico, cirugías relacionadas con implantes y pacientes con fibrosis quística”.
Este trabajo está financiado por Innovate UK, el Departamento de Salud y Atención Social y Rosetrees Trust. Además del equipo de la Universidad de Liverpool, participan investigadores del Instituto de Investigación Ocular de Singapur, la Universidad Tecnológica de Nanyang (Singapur), la Universidad de Gante (Bélgica), la Universidad de Utrecht (Países Bajos) y la Universidad de Lincoln (Reino Unido).