Los medicamentos anticonvulsivos (MAC) son la piedra angular del tratamiento de pacientes con epilepsia. El arsenal de fármacos entre los que elegir ayuda a adaptar el tratamiento en la epilepsia y también en otras circunstancias, como trastornos psiquiátricos y tratamiento del dolor.

Los desafíos con todos estos medicamentos son numerosos y justifican un conocimiento detallado de las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de los fármacos. El monitoreo terapéutico de medicamentos (MTM) se puede utilizar para determinar y ajustar la variabilidad farmacocinética y las interacciones de los fármacos, y así facilitar la dosificación óptima en cada paciente individual. Sin embargo, la evidencia de nivel A indica que el MTM no proporciona beneficios en el tratamiento de pacientes con epilepsia de forma general, y una revisión Cochrane no encontró evidencia clara que respalde su uso rutinario. Por lo tanto, es importante saber cómo utilizar el MTM correctamente en situaciones clínicamente relevantes.

El propósito de la presente revisión fue desarrollar un documento educativo abordando tres objetivos del plan de estudios de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE), en base a la literatura y la experiencia clínica para demostrar: conocimientos de farmacocinética y farmacodinamia; conocimientos sobre el monitoreo adecuado de los niveles séricos de los MAC; y conocimientos sobre interacciones medicamentosas.

> 2.1 Farmacología básica: Farmacodinamia y farmacocinética

2.1.1 Espectro de actividad

En general, el espectro de actividad de los MAC varía; la mayoría de los medicamentos primero tienen indicación aprobada como medicamento complementario en crisis focales, y según la experiencia clínica, las indicaciones pueden ampliarse, como por ejemplo para lamotrigina y levetiracetam. Las benzodiazepinas y el ácido valproico generalmente están indicados en las epilepsias generalizadas.

> 2.2 Farmacodinamia: Mecanismos de acción de los MAC

La mayoría de los fármacos que se utilizan actualmente en el tratamiento de la epilepsia previenen sus síntomas (convulsiones) y no la enfermedad subyacente. De ahí el uso del término “medicamentos anticonvulsivos” para describirlos.

2.2.1 Inhibición de canales iónicos dependientes de voltaje

El principal mecanismo de acción de fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina, lamotrigina, y lacosamida es el bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje, lo que previene la activación neuronal repetitiva.

El bloqueo de los canales de sodio también contribuye a la actividad de felbamato, rufinamida, topiramato, zonisamida y cenobamato. La etosuximida reduce el flujo de iones calcio a través de canales de calcio tipo T, inhibiendo el ritmo talámico en las descargas de picos y ondas de las crisis de ausencia. La gabapentina y la pregabalina también ejercen sus efectos mediante la unión a canales de calcio activados por voltaje.

2.2.2 Efectos sobre objetivos GABAérgicos

Benzodiazepinas (clobazam, clonazepam, diazepam y midazolam) y barbitúricos (fenobarbital y su profármaco primidona) son moduladores alostéricos de receptores GABA_A. Su unión al receptor mejora la afluencia de cloruro en respuesta al GABA y la polarización de la membrana. Fenobarbital y primidona en dosis altas también pueden actuar como agonistas de receptores GABA_A, limitando su uso (por riesgo de sobredosis/muerte).

La modulación alostérica también es un mecanismo de acción de estiripentol, felbamato, topiramato, ganaxolona y cenobamato. Vigabatrina y tiagabina aumentan la acumulación de GABA en cerebro por inhibición irreversible de su degradación por la GABA transaminasa o bloqueo de su recaptación en neuronas presinápticas y glía, respectivamente.

2.2.3 Efectos sobre objetivos glutamatérgicos

Dos tipos de receptores de glutamato juegan un rol en la generación y propagación de convulsiones: los receptores de alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-ácido isoxazol-propiónico (AMPA) son inhibidos selectivamente y de forma no competitiva por perampanel, y el bloqueo de los receptores tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) contribuye a la actividad farmacológica de felbamato y topiramato. Levetiracetam y brivaracetam se unen a la proteína de la vesícula sináptica 2A (SV2A) ubicada presinápticamente, modulando la fusión de vesículas con la membrana de nervios terminales y la posterior liberación de neurotransmisores a la sinapsis.

2.2.4 Otros mecanismos

El cenobamato tiene mecanismo de acción dual, actuando como inhibidor de los canales de sodio y débil modulador alostérico de receptores GABA_A. Topiramato y zonisamida, además de los mecanismos de acción mencionados, son inhibidores débiles de la anhidrasa carbónica en el SNC.

El ácido valproico estimula la actividad GABAérgica, el bloqueo de los canales de sodio y tiene débil efecto inhibidor sobre las corrientes de calcio tipo T. La fenfluramina recientemente aprobada en el síndrome de Dravet y Lennox Gastaut estimula indirectamente los receptores serotoninérgicos 5-HT_2C y 5-HT_1D e interactúa con receptores sigma-1.

El cannabidiol ejerce su actividad terapéutica por antagonismo del receptor-55 acoplado a proteína G (GPR55), desensibilización de los canales del receptor de potencial transitorio vanilloide 1 (TRPV1), disminuyendo la excitación mediada por calcio y mejorando la señalización mediada por adenosina. Everolimus se diferencia de otros MAC porque se dirige a la patología de la enfermedad subyacente, al inhibir la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR), una proteína quinasa reguladora central del crecimiento celular.

> 2.3 Principios de farmacocinética

En general, la absorción es extensa y la biodisponibilidad es alta para la mayoría de los MAC. Las excepciones son la gabapentina, que muestra una absorción relacionada con la dosis, y el cannabidiol, con un metabolismo de primer paso extenso y una absorción limitada que aumenta con alimentos grasos.

Por lo tanto, para ambos existe una variabilidad impredecible en su biodisponibilidad. La mayoría de los MAC son liposolubles, pueden cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica (BHE) y se distribuyen ampliamente en el cuerpo. Sin embargo, ácido valproico, gabapentina y pregabalina se ionizan en suero y su distribución cerebral está mediada en gran parte por la absorción a través de la BHE.

El grado de unión a proteínas varía. Los MAC con >90% de unión a proteínas son fenitoína, ácido valproico, cannabidiol, clobazam, clonazepam, perampanel, estiripentol y tiagabina. Puede ocurrir una alteración de esta unión y un cambio en la proporción de fármaco activo libre ante hipoalbuminemia, enfermedad hepática o renal crónica, embarazo y desplazamiento por otros fármacos o sustancias endógenas (ej., uremia).

La mayoría de los MAC sufren un metabolismo extenso, principalmente a través de oxidación por enzimas del citocromo P450 (CYP) (reacciones de fase I) o glucuronidación por UGT (reacciones de fase II). Las excepciones incluyen levetiracetam y rufinamida que sufren hidrólisis, y gabapentina, pregabalina y vigabatrina que se excretan sin cambios a través de los riñones. Polimorfismos en los genes CYP2C9/19 pueden afectar las concentraciones séricas de fenitoína, cannabidiol y N-desmetilclobazam. La alteración de la función renal es un determinante importante del aclaramiento de fármacos que se eliminan por esa vía, como levetiracetam, gabapentina y pregabalina.

> 2.4 Variabilidad farmacocinética

La mayoría de los MAC tienen una pronunciada variabilidad farmacocinética. Esta variabilidad es mucho mayor entre pacientes que en cada paciente, y para la mayoría de los MAC, existe una correlación lineal y predecible entre la dosis y la concentración sérica en cada paciente individual. La variabilidad farmacocinética es un determinante importante de las diferencias en la respuesta a los MAC, y está determinada por factores genéticos, edad, estado fisiológico, patologías, factores ambientales e interacciones con otras drogas, siendo difícil de predecir individualmente.

En base al supuesto de que el efecto clínico se correlaciona mejor con las concentraciones del fármaco que la dosis, el MTM se puede utilizar para adaptar el tratamiento al paciente. En el MTM, la cuantificación de los niveles del fármaco en sangre o suero se combina con información sobre las propiedades farmacéuticas, las características del paciente, y una evaluación clínica de los efectos y efectos adversos para individualizar el tratamiento.

> 2.5 Interacciones farmacológicas que involucran MAC

El 20%-25% de los pacientes con epilepsia y >75% de los pacientes con epilepsia resistente a los medicamentos reciben tratamiento con dos o más MAC. También es común que los MAC se prescriban junto con otros medicamentos, principalmente en ancianos. Los pacientes también pueden usar medicamentos de venta libre y suplementos dietéticos que no siempre son reportados. Con un mayor número de medicamentos concomitantes, el riesgo de efectos adversos debido a interacciones fármaco-fármaco (IFF) aumenta, siendo una causa prevenible de morbi-mortalidad.

Muchas IFF clínicamente importantes que involucran MAC son farmacocinéticas (un fármaco altera las concentraciones de otro), resultando de la inducción o inhibición del metabolismo del fármaco. Esto es porque muchos MAC son sustratos, inductores y/o inhibidores de enzimas que metabolizan fármacos. La magnitud de la interacción depende de la fracción de dosis que se elimina por la vía afectada. La eliminación de muchos MAC depende en gran medida de una enzima metabolizadora predominante. Por lo tanto, son propensos a las IFF como “víctimas” de la interacción. Las interacciones de desplazamiento en el sitio de unión a proteínas son relevantes en algunas combinaciones, llevando a un equilibrio alterado entre la fracción unida y libre (activa) de la droga.

2.5.1 Interacciones farmacológicas entre MAC

Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona son potentes inductores de las isoenzimas CYP, UGT, y varios transportadores de drogas. En consecuencia, pueden reducir la eficacia de los MAC co-administrados como lamotrigina (sustrato de UGT), perampanel y everolimus (sustratos de CYP3A4/5). Topiramato, oxcarbazepina, eslicarbazepina, cenobamato, felbamato y rufinamida también reducen las concentraciones séricas de algunos MAC concomitantes.

Sin embargo, generalmente son inductores débiles a moderados. Algunos fármacos inhiben enzimas metabolizadoras de fármacos. Por ejemplo, ácido valproico puede reducir el aclaramiento de lamotrigina, lo que lleva a un mayor riesgo de intoxicación y reacciones de hipersensibilidad. La combinación de cannabidiol y clobazam aumenta la exposición a los principales metabolitos de ambos compuestos, en particular al N-desmetilclobazam.

Las interacciones basadas en inhibición enzimática tienen líneas de tiempo relativamente rápidas, con nuevas concentraciones en estado estacionario alcanzadas en horas o días. En cambio, el máximo efecto de la inducción enzimática puede observarse días o semanas después del inicio de la co-medicación debido al tiempo necesario para sintetizar más enzimas metabolizadoras. También se requiere precaución cuando se suspende el inductor, porque las concentraciones séricas de los fármacos afectados pueden volver al nivel basal incluso semanas después del cambio.

Las IFF farmacodinámicas entre MAC implican efectos aditivos, sinergismo o antagonismo de la acción de fármacos, sin alteraciones en las concentraciones séricas. Estas IFF pueden ser beneficiosas o peligrosas. Por ejemplo, la combinación de lamotrigina y ácido valproico puede mejorar los resultados terapéuticos, pero también puede los aumentar efectos adversos.

2.5.2 Interacciones entre MAC y otras clases de drogas

Ácido valproico, felbamato y cenobamato, pueden disminuir el aclaramiento de otros fármacos además de los MAC, incluidos psicotrópicos, bloqueantes de canales de calcio y anticoagulantes, provocando toxicidad. El cannabidiol está surgiendo como un inhibidor de múltiples enzimas metabolizadoras, que pueden inhibir la eliminación de muchos fármacos. Los fármacos que requieren ajustes cuando se recetan con MAC inductores de enzimas incluyen anticoagulantes, bloqueantes de canales de calcio y estatinas, inmunosupresores y quimioterápicos, antibióticos y medicamentos contra el VIH, psicotrópicos, antidiabéticos y anticonceptivos orales (ACO).

Los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar la concentración de sustratos de CYP2C19 como N-desmetil-clobazam, los antibióticos carbapenem pueden reducir la concentración sérica de ácido valproico y el cisplatino puede disminuir la concentración de fenitoína.

Los métodos anticonceptivos preferidos en mujeres tratadas con MAC inductores de enzimas son los dispositivos intrauterinos (DIU) que contienen cobre, acetato de medroxiprogesterona de depósito, o liberadores de levonorgestrel. Los ACO combinados pueden disminuir las concentraciones de lamotrigina en aproximadamente un 50% o más, resultando en convulsiones en algunas mujeres. Esto ocurre por inducción de la glucuronidación de lamotrigina por etinilestradiol.

Como grupo, los anticoagulantes orales directos (ACOD) son particularmente propensos a interacciones farmacocinéticas con los MAC por inducción o inhibición de enzimas y transportadores. Todos los ACOD son sustratos de la glicoproteína P (P-gp) cuya inducción reduciría sus concentraciones en plasma.

Sin embargo, los ACOD difieren en sus vías metabólicas. CYP3A4 metaboliza al rivaroxaban y en menor medida al apixaban. Edoxabán y dabigatrán dependen del metabolismo mediado por CYP450. La co-administración de ACOD y MAC inductores de enzimas puede reducir las concentraciones séricas de ACOD y predisponer al paciente al fracaso terapéutico.

Además, las interacciones farmacodinámicas ACOD-MAC pueden resultar en efectos de los MAC sobre la coagulación; ej. por trombocitopenia inducida por ácido valproico o hemorragia con el uso concomitante de fenitoína, ácido valproico o levetiracetam.  Se desconoce la importancia clínica de las interacciones de ACOD con MAC inductores leves a moderados de CYP3A4/P-gp como oxcarbazepina y cenobamato o los MAC inhibidores de enzimas (cannabidiol, felbamato).

Cuando se debe iniciar una terapia con MAC en un paciente tratado con un ACOD (o viceversa), es crucial una revisión interdisciplinaria, y el control de las concentraciones séricas de DOAC. Algunos efectos adversos de los MAC y otros medicamentos utilizados en los trastornos cardiovasculares pueden ser aditivos debido a interacción farmacodinámica. Por ejemplo, la combinación de carbamazepina u oxcarbazepina con diuréticos se asocia con mayor riesgo de hiponatremia.

La preocupación por las IFF aumentó con la autorización de emergencia de la combinación anti-Covid-19 nirmatrelvir/ritonavir. Ambos compuestos son sustratos de CYP3A4 y ritonavir es un inhibidor potente e irreversible de CYP3A4, un inhibidor débil a moderado de varias otras isoenzimas CYP y un inductor de UGT. En consecuencia, se recomienda que everolimus no se combine con esta preparación. En los pacientes tratados con MAC que son sustratos de CYP3A4 o lamotrigina se debe controlar la eficacia del fármaco y las reacciones adversas.

2.5.3 Otras interacciones (comida, factores ambientales)

El mejor ejemplo de interacción entre alimentos y MAC es el aumento en la exposición al cannabidiol cuando se toma con una comida rica en grasas. El uso del antidepresivo hierba de San Juan (inductor de enzimas metabolizadoras) puede dar lugar a niveles subterapéuticos de varios MAC, particularmente los que son sustratos de CYP3A4, pero a dosis altas. No se recomienda el consumo de alcohol en pacientes con epilepsia, debido a la supresión aditiva del SNC o cambios de humor

> 2.6 Principios y uso clínico del MTM

2.6.1 Conceptos y uso de MTM

Un concepto clave para la adecuada implementación del MTM incluye una evaluación clínica adecuada y una justificación para medir la concentración sérica. Hay varias razones por las que el MTM se ha convertido en una herramienta comúnmente utilizada para optimizar el tratamiento en la epilepsia: variabilidad farmacocinética e interacciones farmacológicas impredecibles, así como la adherencia y otros desafíos del tratamiento, donde el MTM contribuye a proporcionar un aseguramiento de la calidad del tratamiento.

2.6.2 Definiciones

La ILAE emitió directrices para MTM en 1993, que se actualizaron en 2018 y 2020. El “rango de referencia” se define como “un rango de concentraciones de fármaco, que especifica un límite de concentración inferior por debajo del cual es relativamente improbable que se produzca una respuesta terapéutica, y un límite superior por encima del cual la toxicidad es relativamente probable que ocurra”.

Los pacientes pueden lograr un beneficio terapéutico en concentraciones fuera de estos rangos y, por lo tanto, se deben utilizar “concentraciones terapéuticas individuales”, definidas como “el rango de concentraciones de fármaco que se asocia con la mejor respuesta posible en una determinada persona”. Así, el uso clínico del MTM se basa en mediciones a lo largo del tiempo en el paciente, y la concentración terapéutica individual puede entonces ser establecida y seguida cuando diversos factores relacionados con el paciente y los medicamentos varían con el tiempo.

2.6.3 Qué y cuándo medir

En general se miden las concentraciones totales del fármaco. Sin embargo, la parte farmacológicamente activa de un fármaco es la proporción “libre, no unida”. Por lo tanto, el suero/plasma es una matriz relevante para el MTM. Si se sospecha alteración de la unión a proteínas de ciertos MAC, se puede realizar medición de concentraciones libres y no unidas e interpretar los resultados en el contexto clínico.

El MTM debe utilizarse con mediciones de concentración sérica en un punto de tiempo estándar: el ayuno farmacológico antes de la ingesta de la dosis matutina en condiciones de estado estacionario. Para mediciones posteriores y para establecer la concentración de referencia individual, las primeras mediciones podrían usarse como base para la comparación dentro de ese paciente y en relación con el rango de referencia para el medicamento en uso. Si se sospechan efectos adversos relacionados con la concentración, se puede extraer una muestra de suero después de unas horas alrededor de la C_máx para evaluar si se puede recomendar el cambio a una formulación de liberación sostenida o dividir la dosis diaria.

2.6.4 Grupos especiales de pacientes

Durante la transición de la niñez a la vejez, se producen cambios fisiológicos y se pueden desarrollar patologías que afectan la farmacocinética de varios MAC.

Los niños están en rápido desarrollo y se requiere una cuidadosa consideración de la fisiología y la función y maduración de órganos, las características farmacocinéticas y la capacidad general de eliminación del fármaco.

En el embarazo la absorción puede verse afectada por cambios fisiológicos o vómitos, el volumen de distribución puede cambiar por aumento de las reservas de agua y grasa corporal, y pueden aumentar las concentraciones libres y no unidas de medicamentos altamente unidos a proteínas. Además, se altera la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos, y el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular aumentan, afectando el aclaramiento renal.

Los cambios farmacocinéticos para los MAC incluyen disminución de las concentraciones séricas de lamotrigina, levetiracetam, fenitoína, fenobarbital, licarbazepina, topiramato y carbamazepina total y VPA, pero los datos son limitados o faltan para otros MAC. Estos cambios varían considerablemente entre pacientes y también están influenciados por factores ambientales e individuales. Por lo tanto, se recomienda un seguimiento regular mensual para evitar convulsiones irruptivas y garantizar una exposición constante del MAC, reduciendo los riesgos en la descendencia.

En los ancianos el aclaramiento es generalmente menor, ya sea por función renal disminuida y/o una actividad metabolizadora menos eficiente, pero factores como la fragilidad, el estado nutricional y las comorbilidades también juegan un rol importante.

Para un mejor seguimiento de los pacientes vulnerables, se introdujo el MTM a largo plazo como una herramienta para investigar la variabilidad farmacocinética intra e inter-pacientes durante períodos prolongados.

2.6.5 Metodologías analíticas y desarrollo reciente del MTM

Se realizan mediciones de MAC utilizando métodos desarrollados en laboratorio o kits comerciales para fines de investigación y/o análisis clínicos. La mayoría utiliza métodos cromatográficos o inmunoensayos en suero/plasma o fluidos biológicos alternativos como la saliva. Los inmunoensayos suelen ser fáciles de realizar, específicos, y están disponibles para la mayoría de los MAC, aunque se limitan a la determinación de un solo fármaco.

La cromatografía líquida combinada con espectrometría de masas en tándem (LC–MS/MS) es la metodología más utilizada debido a su alta sensibilidad y especificidad. Permite utilizar técnicas alternativas, como el análisis de gota de sangre seca y micromuestreo de absorción volumétrica. Como regla general, cualquier laboratorio que preste servicios de MTM debe estar involucrado en programas de evaluación de calidad interna y externa para garantizar la coherencia de resultados entre laboratorios.

2.6.6 Implementación adecuada de MTM

El MTM debe usarse en base a una indicación clínica y, por lo tanto, no se recomienda su uso indiscriminado o rutinario sin indicación en grupos no seleccionados de pacientes. El impacto en pacientes refractarios con diversos desafíos terapéuticos o en situaciones como el embarazo es mucho más útil.

No existe una correlación clara entre los efectos clínicos y las concentraciones séricas de todos los MAC, y por lo tanto no se utiliza el “rango terapéutico” para definir dentro de qué rango debe permanecer el paciente durante la terapia de mantenimiento. El término “rango terapéutico individual” es por lo tanto más adecuado, ya que aclara dónde el paciente individual tiene el mejor resultado del tratamiento.

En el tratamiento personalizado de la epilepsia, el uso de MTM junto con pruebas complementarias puede facilitar las decisiones de tratamiento. Esto constituye una parte importante de las direcciones futuras. Los paneles genéticos se utilizan cada vez más para evaluar etiologías epilépticas genéticas y permitir opciones terapéuticas apropiadas, como ciertos tratamientos de precisión.

Además, pueden estar indicadas pruebas farmacogenéticas para ajustar mejor la dosis desde el inicio en aquellos pacientes que tienen diferentes capacidades de metabolización de drogas o para evitar la exposición a fármacos como la carbamazepina en pacientes con polimorfismo HLA-B*1502, lo que aumenta el riesgo de efectos adversos graves. También se pueden utilizar marcadores bioquímicos para monitorear la terapia con MAC, sus efectos adversos y evitar la hepatotoxicidad observada con ácido valproico o cannabidiol.

El conocimiento y la comprensión de la farmacología básica y clínica constituyen la base para un tratamiento con MAC racional y seguro.  Los desafíos farmacológicos incluyen una variabilidad farmacocinética pronunciada y numerosas interacciones tanto entre MAC como entre MAC y otras clases de drogas. Estas son indicaciones clínicas para el enfoque de tratamiento individualizado en la epilepsia utilizando el MTM.

Para proporcionar el mejor control y seguimiento posibles de los pacientes con epilepsia, es fundamental que la investigación y la rutina vayan de la mano para facilitar un tratamiento más seguro y eficaz con los MAC en los grupos de pacientes vulnerables. Las direcciones futuras apuntan a la implementación combinada de MTM con pruebas adicionales como paneles genéticos para un adecuado diagnóstico, pruebas farmacogenéticas cuando corresponda, y el uso de marcadores bioquímicos que contribuirán al tratamiento personalizado.