A cetamina – um anestésico também conhecido pelo seu uso ilícito como droga recreativa – passou por uma profunda reabilitação de reputação nos últimos anos, à medida que o estabelecimento médico começou a reconhecer os seus amplos efeitos terapêuticos. O medicamento é cada vez mais utilizado para uma série de fins médicos, inclusive como analgésico alternativo aos opioides e como terapia para depressão resistente ao tratamento.

Num novo estudo publicado na revista Cell Reports, biólogos e engenheiros biomédicos da Columbia mapearam os efeitos da cetamina no cérebro de ratos e descobriram que o uso repetido durante longos períodos de tempo leva a mudanças estruturais generalizadas no sistema de dopamina do cérebro.

As descobertas reforçaram o argumento do desenvolvimento de terapias com cetamina que visam áreas específicas do cérebro, em vez de administrar doses que lavam todo o cérebro com a substância.

“Em vez de banhar todo o cérebro com cetamina, como a maioria das terapias fazem agora, nossos dados de mapeamento de todo o cérebro indicaram que uma abordagem mais segura seria atingir partes específicas do cérebro com ela, de modo a minimizar efeitos não intencionais em outras regiões de dopamina. o cérebro", disse Raju Tomer, autor sênior do artigo.

O estudo descobriu que a exposição repetida à substância levou a uma diminuição dos neurônios dopaminérgicos em regiões do mesencéfalo que estão ligadas à regulação do humor, bem como a um aumento dos neurônios dopaminérgicos no hipotálamo, que regula as funções básicas do corpo, como metabolismo e homeostase.

A descoberta anterior, de que a cetamina diminui a dopamina no mesencéfalo, pode indicar porque o abuso prolongado da substância pode fazer com que os usuários apresentem sintomas semelhantes aos de pessoas com esquizofrenia, um transtorno de humor. A última descoberta, de que o fármaco aumenta a dopamina nas partes do cérebro que regulam o metabolismo, por outro lado, pode ajudar a explicar por que se mostra promissora no tratamento de distúrbios alimentares.

Os dados altamente detalhados dos pesquisadores também permitiram rastrear como a cetamina afeta as redes de dopamina no cérebro. Eles descobriram que a substância reduziu a densidade dos axônios de dopamina, ou fibras nervosas, nas áreas do cérebro responsáveis pela audição e visão, enquanto aumentava os axônios de dopamina nos centros cognitivos do cérebro. Estas descobertas intrigantes podem ajudar a explicar os efeitos comportamentais dissociativos observados em indivíduos expostos ao fármaco.

“A reestruturação do sistema de dopamina do cérebro que vemos após o uso repetido de cetamina pode estar ligada a mudanças comportamentais cognitivas ao longo do tempo”, disse Malika Datta, co-autora do artigo.

A maioria dos estudos sobre os efeitos da substância no cérebro até agora analisou os efeitos da exposição aguda – como uma dose afeta o cérebro no prazo imediato. Para este estudo, os pesquisadores examinaram a exposição diária repetida ao longo de até 10 dias. Alterações estatisticamente significativas na composição de dopamina do cérebro só foram detectáveis de forma mensurável após dez dias de uso diário de cetamina.

Os pesquisadores avaliaram os efeitos da exposição repetida ao medicamento em duas doses, uma dose análoga à dose usada para modelar o tratamento da depressão em ratos, e outra mais próxima da dose que induz a anestesia. Os efeitos da droga no sistema dopaminérgico foram visíveis em ambas as doses.

“O estudo está traçando uma nova fronteira tecnológica na forma de conduzir estudos de alta resolução de todo o cérebro”, disse Yannan Chen, co-autor do artigo. Foi a primeira tentativa bem-sucedida de mapear as alterações induzidas pela exposição crônica à cetamina no que é conhecido como “resolução subcelular”, em outras palavras, até o nível de observação dos efeitos da substância em partes de células individuais.

A maioria dos estudos subcelulares sobre os efeitos da cetamina realizados até o momento foram investigações baseadas em hipóteses de uma área do cérebro que os pesquisadores visaram porque acreditavam que ela poderia desempenhar um papel importante na forma como o cérebro metaboliza a droga. Este estudo foi o primeiro estudo subcelular a examinar todo o cérebro sem primeiro formar tal hipótese.

Bradley Miller, psiquiatra e neurocientista de Columbia que se concentra na depressão, disse: "A cetamina resolve rapidamente a depressão em muitos pacientes com depressão resistente ao tratamento e está sendo investigada para uso a longo prazo para prevenir a recaída da depressão. Este estudo revela como a substância reconfigura o cérebro com o uso repetido. Este é um passo essencial para o desenvolvimento de tratamentos direcionados que tratam eficazmente a depressão, sem alguns dos efeitos colaterais indesejados da cetamina. "

"Este estudo nos dá uma perspectiva mais profunda, em todo o cérebro, de como a cetamina funciona e esperamos que contribua para melhorar o uso desta droga altamente promissora em vários ambientes clínicos, bem como ajude a minimizar seu abuso recreativo. De forma mais ampla, o estudo demonstra que o mesmo tipo de neurônios localizados em diferentes regiões do cérebro pode ser afetados de maneira diferente pela mesma droga", disse Tomer.