La criptorquidia congénita o testículo no descendido (TND) se produce en el 3-5% de los recién nacidos varones a término y se considera la anomalía genitourinaria congénita más frecuente.¹

Los testículos no migran al escroto y permanecen en el canal inguinal o en el abdomen.² Las guías actuales recomiendan que el diagnóstico del TND se realice entre el 3º y el 6º mes,³ con el fin de programar el tratamiento quirúrgico para el 12º mes de vida del niño.⁴

La terapia hormonal con gonadotrofina coriónica humana (hCG) ha sido abandonada durante muchos años, ya que ha presentado bajas tasas de éxito y muchos efectos secundarios.³ El tratamiento de elección es la orquidopexia inguinal o escrotal y, preferiblemente, debe programarse hasta el final del primer año y no más tarde de los 18 meses de vida del niño.⁵

La orquidopexia tiene una elevada tasa de éxito y muy bajas tasas de complicaciones (1-3%). La corrección quirúrgica precoz tiene como objetivo prevenir las complicaciones a largo plazo de la criptorquidia, que son (a) la reducción de la fertilidad en la vida adulta, (b) el aumento del riesgo de malignidad testicular, (c) el aumento del riesgo de torsión testicular, y (d) los efectos psicológicos debidos a la apariencia en el individuo.^{6, 7}

En las últimas cinco décadas, se ha producido un descenso progresivo de la edad a la que se propone la orquidopexia, como resultado de las pruebas que apoyan la intervención precoz para prevenir el daño testicular en la criptorquidia no tratada.⁴ Sin embargo, y contrariamente a las guías actuales, la distribución por edades de la población que se somete a orquidopexia sigue siendo diversa y subóptima, con una edad media más elevada; la edad de la orquidopexia presenta una amplia distribución en la infancia y la adolescencia y dos picos que se producen en el 2º y 10º a 11º año de vida.^7-9

La criptorquidia congénita es un factor de riesgo establecido para el cáncer testicular: el 5-10% de todos los pacientes con neoplasias testiculares tienen antecedentes de testículo no descendido (TND).

Históricamente, la conexión de la criptorquidia congénita con las neoplasias malignas testiculares se reconoció a principios del siglo XVIII y, desde entonces, muchas investigaciones siguieron y confirmaron esta sospecha.²

Sin embargo, sigue existiendo una notable variabilidad en las medidas de asociación comunicadas, con valores que oscilan entre 3 veces y 17 veces.¹⁰ El metaanálisis más reciente fue publicado en 2013 por Lip y colaboradores.

La razón de riesgo agrupada de presentación de cáncer fue de 2,90 (IC 95%, 2,21-3,82).² Desde entonces, se han actualizado las guías de varias asociaciones profesionales y se han sucedido numerosos estudios observacionales prospectivos y retrospectivos. Ambas acciones podrían haber modificado la asociación estimada. Así pues, la aplicación de un método matemático que procese todos los datos bibliográficos, especialmente los estudios observacionales prospectivos y retrospectivos publicados recientemente, de acuerdo con los principios de la medicina basada en la evidencia, sería útil para presentar una asociación actualizada.

El estudio se diseñó prestando especial atención sobre las definiciones de la criptorquidia congénita, la orquidopexia en la infancia y la incidencia de cáncer testicular en la edad adulta.

Esta revisión sistemática y metaanálisis se realizó de acuerdo con los Elementos de Información Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA).¹¹ Utilizando una estrategia predefinida, se realizó una búsqueda en las bases de datos PubMed y Scopus desde el inicio hasta febrero de 2023.

La formulación de la pregunta de investigación se ajustó a los criterios PICO y FINER del Manual Cochrane de Revisiones Sistemáticas.¹² Se aplicó un vocabulario controlado con todas las frases sinónimas de la criptorquidia congénita y el cáncer testicular. Más concretamente, los Medical subject Headings (MeSH) y términos de búsqueda que se utilizaron son los siguientes: "undescended testis" OR "undescended testicles" OR "cryptorchidism" (Mesh), AND ["testicular neoplasms" (MeSH) OR {[testicular* OR testicl*] AND [cancer* OR malign* OR neoplasm* OR carcinoma* OR tumor* OR tumour*]}].

Se incluyeron todos los estudios observacionales escritos en inglés con participantes humanos, sin restricción en la duración del estudio ni en el año de publicación. No se incluyeron en el análisis datos no publicados.

Los criterios de inclusión fueron los siguientes (a) varones sanos con criptorquidia congénita no sindrómica, (b) orquidopexia realizada antes de los 20 años de edad, (c) localización del cáncer testicular ipsilateral o contralateral con el TND, y (d) cáncer testicular en la edad adulta.

Por otra parte, se excluyeron los estudios que cumplían uno de los criterios siguientes (a) niños con síndromes congénitos o genéticos - anomalías genitourinarias y neuromusculares; (b) TND adquirido, testículos retráctiles, testículos deslizantes (en ascensor) y criptorquidia postoperatoria; (c) pacientes con tratamiento hormonal del TND o criptorquidia no tratada y mantenida en la vida adulta, y (d) modelos animales.

Dos investigadores extrajeron los datos de forma independiente. Inicialmente evaluaron los títulos y los resúmenes, y luego evaluaron la idoneidad de los artículos de texto completo. Cualquier desacuerdo entre los dos investigadores se resolvió mediante discusión. A continuación se evaluó la calidad de los estudios incluidos mediante la escala Newcastle-Ottawa (NOS).

La NOS se compone de ocho ítems clasificados en tres subgrupos: la selección de las muestras, la comparabilidad de los grupos de estudio y la determinación del resultado. Cada estudio puede puntuar de 0 a 9 estrellas, y más estrellas indican mayor calidad.¹³

El metaanálisis se realizó con el programa RevMan 5.4 edición. Se aplicó el modelo de defectos aleatorios para estimar la odds ratio (OR) para las variables categóricas, con intervalos de confianza (IC) del 95%.

Desde un punto de vista estadístico dado que tres de los seis estudios del metaanálisis eran estudios de casos y controles, el cálculo de la Odds Ratio total fue la única opción apropiada entre las medidas de asociación.

Para los estudios de cohortes incluidos que expresaron sus datos en cocientes de riesgo y cocientes de incidencia, se calcularon los OR con un IC del 95%, extrayendo las cifras de los datos tabulares publicados y convirtiendo las demás medidas de asociación en OR.

Los resultados se presentan como media ± SD. Un valor p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. La heterogeneidad entre los informes se estimó con la estadística I-cuadrado. Para evaluar visualmente las OR, la heterogeneidad y el posible sesgo de publicación, se elaboraron un gráfico de bosque y un gráfico de embudo, respectivamente.¹⁴

En total, se identificaron 2176 estudios en las bases de datos PubMed y Scopus. Tras examinar los títulos y los resúmenes, se excluyeron 2083 registros, de acuerdo con los criterios predeterminados.

Se recuperaron los 93 artículos restantes y se analizaron a texto completo. Por último, se seleccionaron 6 estudios seleccionados en este metaanálisis: tres estudios de cohortes y tres estudios de casos y controles.

Los estudios se publicaron en un periodo comprendido entre 1987 y 2018 y tuvieron lugar en Australia, Europa y Estados Unidos. La puntuación media de Newcastle-Ottawa fue de 8/9 para todos los registros incluidos.

Los 6 estudios seleccionados incluían un total de 371.681 pacientes, 25.272 casos de TND congénito tratado quirúrgicamente hasta la adolescencia y 1786 casos de neoplasia testicular.

En todos los estudios se estimaron medidas de asociación ajustadas. Los resultados de este metaanálisis demuestran que la criptorquidia congénita tratada quirúrgicamente hasta la adolescencia está asociada de forma estadísticamente significativa con el riesgo de cáncer testicular.

La odds ratio agrupada se estimó en 3,99, ^2,80-5,71 IC del 95% en un modelo de defectos aleatorios. La heterogeneidad entre los estudios fue moderada, del 51%. Se elaboraron un gráfico de bosque y un gráfico para evaluar las OR y el posible sesgo de publicación, respectivamente.

La evaluación visual del funnel plot revela una pequeña asimetría, lo que sugiere la existencia de cierto sesgo de publicación, aunque es difícil determinar la simetría con sólo seis estudios.¹²

El presente metaanálisis demuestra que la criptorquidia congénita corregida quirúrgicamente hasta los 20 años de edad está fuertemente asociada con el riesgo de cáncer testicular en la vida adulta.

Los datos relativos a la lateralidad mal descendida y el lado del cáncer testicular apoyan que el riesgo de cáncer sigue siendo mayor para el testículo contralateral, normalmente descendido, aunque en menor medida que en el testículo criptorquídico.

La intervención quirúrgica precoz en el primer año de vida es más protectora para el paciente, ya que previene el daño testicular en el lado afectado y disminuye el riesgo global de cáncer.

De acuerdo con la literatura, este estudio proporciona una estimación de la asociación real entre la criptorquidia congénita corregida quirúrgicamente hasta la adolescencia y el cáncer testicular del adulto. La odds ratio agrupada del desarrollo del riesgo de cáncer testicular es casi cuatro veces mayor.

En el proceso de selección de datos, se encontraron unos pocos meta-análisis que estimaron los cocientes de riesgo y las OR del riesgo de malignidad testicular en adultos. Para empezar, en 2010, Cook y colaboradores aplicaron una investigación altamente sensible de la literatura y revisaron sistemáticamente 34 estudios publicados entre 1976 y 2008.

Informaron que el riesgo de cáncer testicular es más de cuatro veces mayor en los hombres con antecedentes de TND y la OR fue de 4,30,^3,62-5,11 IC del 95%.²¹ Resultados similares fueron anunciados por Lip y colaboradores en 2013. Ellos revisaron 12 estudios observacionales, publicados entre 1987 y 2010, y estimaron el riesgo de cáncer testicular en adultos: RR=2,90,^2,21-3,82 95% CI.²

Siguió un metaanálisis de Banks y colaboradores en 2013, que presentó la asociación de TND con neoplasia testicular de células germinales (y no todos los tipos histológicos de neoplasias testiculares).

Revisaron 36 estudios observacionales de 1971 a 2007, y el RR agrupado fue de 4,1 ^3,6-4,7 IC 95%.²⁷ Aunque todos los resultados mencionados coinciden con los del presente estudio, la mayoría de ellos no se centraban en el tratamiento del TND, ya fuera tratamiento quirúrgico o terapia hormonal o incluso ningún tratamiento.

En 2007, Walsh y colaboradores investigaron la asociación entre los testículos no descendidos corregidos quirúrgicamente y el cáncer testicular en adultos, con especial atención a la edad de la orquidopexia.

Utilizaron una edad de corte de 10 a 11 años para la intervención quirúrgica y compararon la evolución del cáncer testicular. Incluyeron cinco estudios observacionales en el metaanálisis, dos de los cuales también se incluyeron en el presente metaanálisis, y apoyaron que la malignidad testicular tiene entre 1,6 y 7,5 veces más probabilidades de presentarse en hombres con antecedentes de TND.

Tras dicotomizar los datos, estimaron que los hombres en los que la orquidopexia se retrasó después de la edad de 10 a 11 años o no se realizó presentaban un mayor riesgo de desarrollo de cáncer testicular, en comparación con los pacientes en los que la cirugía se realizó en el periodo prepuberal, y la OR agrupada fue de 5,80, ^1,8-19,3 IC del 95%.²²

El cáncer de testículo es una de las neoplasias malignas más frecuentes entre los adolescentes y los varones adultos jóvenes en los países económicamente desarrollados. Su incidencia ha aumentado significativamente en los últimos 50 años.²¹

La etiología del cáncer testicular se considera multifactorial, y las causas asociadas son las siguientes: factores hereditarios, antecedentes familiares, función genética anormal de las células madre, oncogénesis química, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), edad y raza.

El traumatismo en la zona inguinal, la orquitis persistente, el varicocele y la microlitiasis testicular son afecciones que en el pasado se asociaron con el cáncer testicular; sin embargo, se ha demostrado que estas teorías eran erróneas y se han abandonado.^{22, 23}

La aparición precoz de la neoplasia y las considerables pruebas epidemiológicas condujeron al reconocimiento del factor de riesgo mejor establecido: la criptorquidia congénita.

Históricamente, la conexión de la criptorquidia congénita con las neoplasias malignas testiculares se sospechó a principios del siglo XVIII y, desde entonces, muchas investigaciones siguieron y confirmaron esta sospecha.²

Existen dos teorías que explican el mecanismo por el cual la criptorquidia conduce a la carcinogénesis.

1. La primera teoría, denominada hipótesis de la disgenesia testicular, sugiere que ambas afecciones comparten factores causales genéticos, intrauterinos o ambientales.²⁴
    
2. La segunda teoría, denominada teoría de la posición, sugiere que la localización anómala del testículo no descendido predispone al cáncer testicular.²⁵

Si unimos las piezas, ya sea válida la teoría de la causa común o la asociación de causa y defecto, la criptorquidia congénita es sin duda una parte de la vía que contribuye a la malignidad testicular.²²

A pesar de este reconocimiento, sigue existiendo una notable variabilidad en las medidas del riesgo de cáncer, y los valores publicados varían entre 3 y 17 veces.¹⁰

Existen varias explicaciones posibles de esta variabilidad, entre ellas la incertidumbre en el diagnóstico de testículos no descendidos y cáncer testicular, las grandes variaciones en la incidencia de TND y el riesgo de cáncer entre diferentes grupos raciales y étnicos, la confusión en las definiciones de criptorquidia congénita, criptorquidia adquirida y testículos retráctiles, los fallos en los métodos de investigación, las diferencias en las metodologías estadísticas, la heterogeneidad entre las muestras y los efectos de cada estudio publicado, y el sesgo estadístico.²⁶

La orquidopexia disminuye el riesgo global de cáncer testicular, y cuanto antes de la pubertad se realice la derivación quirúrgica, mayor será la protección para el niño.²⁶

Cinco estudios del metaanálisis actual estratificaron los grupos de niños en función de la edad de la orquidopexia y estimaron el riesgo de cáncer testicular.

Schneuer y colaboradores aplicaron un corte de 5 años y descubrieron que el 66% de los pacientes de la muestra se sometieron a orquidopexia a los 16 años. Swerdlow y colaboradores compararon un límite de edad de 10 años y descubrieron que sólo el 5,6% de la muestra se había sometido a cirugía antes de esa edad.

Strader y colaboradores aplicaron límites de edad de 10 y 14 años y descubrieron que el 32,1% de los pacientes se habían sometido a una orquidopexia antes de los 10 años, mientras que el 28,5% de ellos tenían más de 14 años en el momento de la intervención.

Prener y colaboradores utilizaron edades de corte de 7 y 15 años, sin más información sobre el número de casos en cada grupo. Todos los estudios, excepto el último, han demostrado que la orquidopexia en la edad prepuberal es más beneficiosa para la paciente, y cuanto antes se programe, mejor para el niño.^15-20

Las últimas guías de varias asociaciones profesionales, como la Asociación Británica de Urólogos Pediátricos, la Asociación Americana de Urología, las Directrices de la Sociedad Europea de Urología Pediátrica y la declaración de Consenso Nórdico, recomiendan realizar la orquidopexia entre los 6 y los 12 meses de edad (edad gestacional corregida) o, como muy tarde, a los 18 meses. ^{3, 28-30} Estas guías no se cumplen de forma universal.³⁰ También se estima que por cada semestre siguiente que se retrase la orquidopexia, se producirá un aumento del 6% en el riesgo de cáncer testicular.⁵ El papel protector de la orquidopexia precoz apoya la teoría de la posición de la carcinogénesis.²²

No se recomienda el uso de la ecografía para el diagnóstico del testículo no descendido, ni para el seguimiento posquirúrgico.

El diagnóstico se basa en la historia clínica y la exploración física.⁴ En los estudios incluidos, la selección de los casos y los pacientes de control se basó en registros hospitalarios, diagnósticos codificados con el sistema de Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE), cuestionarios y entrevistas telefónicas. No se mencionó ningún seguimiento de los pacientes tras el diagnóstico de cáncer.

Los datos sobre la lateralidad mal descendida y el lado del cáncer testicular son controvertidos. Hay pruebas que apoyan que el riesgo de cáncer testicular en el testículo descendido opuesto aumenta en los varones con criptorquidia unilateral, aunque en menor medida que en el testículo ipsilateral.²⁵ Por otro lado, hay estudios que no han demostrado un aumento del riesgo de cáncer testicular en el testículo normalmente descendido y también sugieren que este riesgo es similar al de la población masculina general.²⁶

En el metaanálisis actual, sólo la mitad de los estudios incluidos presentan datos sobre la lateralidad del testículo lo descendido y el riesgo de malignidad. Más concretamente, Prener y colaboradores estimaron que el riesgo de cáncer testicular en el testículo contralateral descendido es similar al del testículo criptórquido,¹⁷ mientras que Strader y colaboradores y Forman y colaboradores mencionan que la extensión del riesgo es bastante menor en el lado no afectado.^18,19 Estas observaciones apoyan la hipótesis de que la criptorquidia congénita y el cáncer de testículo comparten factores causales comunes y ofrecen información a favor de la teoría de la causa común.²⁵ Por último, cabe mencionar las limitaciones de este metaanálisis.

1. La primera limitación es que tres de los seis estudios incluidos eran estudios de casos y controles. Las características retrospectivas de estos estudios tienen un efecto negativo en la calidad de los datos.
    
2. En segundo lugar, las medidas de asociación utilizadas en cada estudio no se ajustaron en el proceso estadístico.
    
3. En tercer lugar, se estimó una heterogeneidad moderada del 51% con el estadístico I-cuadrado. Cualquier tipo de variabilidad entre los estudios en una revisión sistemática y un metanálisis podría denominarse heterogeneidad.

En concreto, los estudios del presente metaanálisis se realizaron durante un periodo comprendido entre 1987 y 2018 y tuvieron lugar en todo el mundo, en Estados Unidos, Reino Unido, Suecia, Dinamarca y Australia. Inevitablemente, estos estudios reunidos diferirían. Todas estas diferentes nacionalidades de los participantes aumentan la variabilidad clínica de nuestro estudio. Además, existe una evidente diversidad metodológica en los estudios por la variabilidad en el diseño del estudio y el probable riesgo de sesgo de todos ellos.

En consecuencia, la heterogeneidad estadística es consecuencia de la variabilidad clínica y metodológica de los artículos incluidos, así como debida al azar. La heterogeneidad moderada pone de manifiesto que la interpretación de los resultados debe hacerse con cautela. Sin embargo, creemos que la heterogeneidad está parcialmente equilibrada por los puntos fuertes de este metanálisis, que son la pregunta PICO claramente definida, los datos cuidadosamente extraídos y la inclusión sólo de estudios elegibles. Además, dado que sólo se incluyeron estudios en lengua inglesa en la extracción de datos, el denominado sesgo de la Torre de Babel debe tenerse en cuenta en el metaanálisis.

Por último, pero no por ello menos importante, el sesgo de publicación debe tenerse en cuenta en cualquier metaanálisis. Más concretamente, el gráfico en embudo revela una pequeña asimetría, lo que sugiere la existencia de cierto sesgo de publicación, aunque es difícil determinar la simetría con sólo seis estudios que contribuyen al gráfico en embudo.

Por otro lado, se cree que las limitaciones y la heterogeneidad podrían equilibrarse con los puntos fuertes del presente metaanálisis, que son la pregunta PICO claramente definida, la estricta evaluación de la calidad de los estudios y la calidad de los resultados. Los estrictos criterios de inclusión y exclusión, la estrategia de búsqueda definida y el modelo de defectos aleatorios aplicado en el metaanálisis. Por lo tanto, se considera poco probable la exclusión accidental de datos epidemiológicos relevantes e importantes. ^{31, 32}

Los resultados del meta-análisis verifican, con una estimación actualizada, la bien establecida asociación de la criptorquidia congénita con el riesgo de desarrollo de cáncer testicular en la edad adulta, con especial atención al tratamiento quirúrgico hasta la adolescencia.

El extenso análisis de la literatura logró una mayor claridad sobre la edad sugerida para la orquidopexia y sus beneficios, así como sobre la lateralidad del testículo no descendido, y subrayó las lagunas de conocimiento.

Los hallazgos mencionados ofrecen a los clínicos información actualizada sobre las pacientes jóvenes sometidos a orquidopexia, con el fin de asesorarlas mejor a ellos y a sus familias. La heterogeneidad moderada y el posible sesgo de publicación de los estudios incluidos deben tenerse en cuenta a la hora de asesorar a los pacientes y sus familias.

Se necesitan más estudios prospectivos, con pruebas de alta calidad, que investiguen las características clínicas de la criptorquidia congénita, los límites de edad de la orquidopexia, el cumplimiento de la edad recomendada para la orquidopexia, la lateralidad del cáncer y del cáncer testicular, la histología del tumor y el seguimiento recomendado.

Todas las asociaciones deben investigarse más a fondo con metaanálisis específicos, a fin de aclarar los mecanismos que contribuyen a la carcinogénesis.

La criptorquidia congénita (testículo no descendido) es la anomalía genitourinaria más frecuente y es un factor de riesgo conocido para el potencial desarrollo de neoplasias testiculares en la edad adulta. El presente metaanálisis investiga esta asociación en individuos con antecedentes de criptorquidia congénita corregida quirúrgicamente hasta la adolescencia.

Esta revisión confirma el riesgo aumentado de desarrollo de cáncer testicular en adultos con antecedentes de orquidopexia. Las evidencias actuales apoyan que el riesgo continúa aumentado para el testículo no descendido y en menor medida para el contralateral.  

La orquidopexia en el primer año de vida previene el daño testicular mostrándose como un factor protector al disminuir el riesgo global de desarrollo de neoplasia.

Se necesitan más estudios prospectivos, que contemplen las características clínicas de la criptorquidia congénita, la edad de la orquidopexia, el cumplimiento de la edad recomendada para la cirugía, la lateralidad del cáncer testicular, la histología del tumor y el seguimiento para aclarar aun mas los mecanismos que contribuyen a la carcinogénesis.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo