O estado de mal epiléptico (EME) é uma convulsão prolongada que dura mais do que as convulsões autolimitadas típicas e muitas vezes não se resolve sem intervenção médica.

É a emergência neurológica mais comum em crianças. Embora o EME prolongado esteja associado a morbidade e mortalidade substanciais, a terapia oportuna e eficaz pode melhorar o resultado. Por isso, Freedman e Roach (2023) resumiram medidas para prevenir o EME em crianças de alto risco e interromper efetivamente convulsões prolongadas.

Historicamente, o estado de mal epiléptico foi definido como uma convulsão com duração superior a 30 minutos ou como múltiplas convulsões consecutivas durante 30 minutos, sem retorno à linha de base neurológica.¹ A atual definição, no entanto, reconhece maior complexidade ao criar três categorias principais: EME inicial, estabelecido e refratário.

O EME inicial refere-se a uma convulsão que dura mais de 5 minutos. Esta duração baseia-se em dados que mostraram que é improvável que os distúrbios com duração superior a 5 minutos parem sem intervenção médica.^1,2 Portanto, representa uma janela crítica para a intervenção dos prestadores da linha de frente.

O EME estabelecido descreve uma convulsão que persiste por mais de cinco minutos, apesar do tratamento com benzodiazepínico. O refratário refere-se a uma convulsão prolongada que não respondeu a 2 doses de diferentes medicamentos anticonvulsivantes (por exemplo, 1 benzodiazepínico e 1 medicamento anticonvulsivante não benzodiazepínico).^3,4

O EME também pode ser caracterizado pelo tipo de convulsão que ocorre. O mais comum e com maior risco de vida é o convulsivo.⁵ No entanto, os médicos devem estar cientes dos tipos menos comuns de EME, como o focal sem comprometimento da consciência, o focal com comprometimento da consciência e o de ausência.

O estado epiléptico focal sem comprometimento da consciência, bem como crises motoras focais isoladas, era anteriormente conhecido como estado parcial simples. O com comprometimento da consciência era anteriormente conhecido como estado parcial complexo. O EME de ausência é um tipo de crise generalizada que se apresenta com alteração prolongada da consciência, mas os pacientes podem manter a capacidade de resposta intermitente.⁶

O estado focal e o estado de ausência são definidos como convulsões com duração superior a 10 minutos, em vez dos 5 minutos utilizados para o estado convulsivo tônico-clônico bilateral. Finalmente, as convulsões febris são comuns e uma das principais causas de estado de mal epiléptico em crianças entre 6 meses e 5 anos.⁷ As convulsões febris complexas – com duração superior a 15 minutos, ocorrendo múltiplas vezes em 24 horas ou com características focais – são responsáveis ​​por quase 20% das convulsões febris.

No artigo, os autores enfatizaram o EME convulsivo em bebês e crianças mais velhas. As convulsões neonatais têm frequentemente etiologias diferentes e mecanismos fisiopatológicos únicos em comparação com as em bebês e crianças mais velhas e, portanto, requerem uma abordagem de tratamento diferente.

Da mesma forma, o estado de mal epiléptico não convulsivo (EMENC), seja devido a crises motoras focais, crises não motoras ou crises de ausência, é uma consideração importante que foi brevemente discutida na seção de diagnóstico diferencial. A EMENC representa situações únicas que exigem tratamentos mais individualizados, além do escopo desta revisão.

A fisiopatologia do EME não é completamente compreendida, mas provavelmente está relacionada em parte à falha das vias inibitórias mediadas pelo ácido g-aminobutírico (GABA) e à hiperatividade nas vias excitatórias mediadas pelo glutamato.^8,9

Este estado de falha na regulação neuronal pode causar danos neuronais, morte celular e alterações nas redes cerebrais.¹

Há algumas evidências de que o EME com duração superior a 30 minutos representa o início de dano neuronal com desregulação autoperpetuada.¹⁰ Uma convulsão prolongada leva à internalização dos receptores GABAA, reduzindo a inibição sináptica e também a responsividade aos benzodiazepínicos. Por esta razão, os medicamentos de segunda linha para o EME não têm como alvo os receptores GABAA.^8,11

Além de alterações nos neurotransmissores e receptores, as crises prolongadas levam a múltiplas alterações fisiológicas que são responsáveis ​​por algumas das complicações do EME.

Ademais, o EME leva ao aumento dos níveis de epinefrina e norepinefrina, que promove vasoconstrição periférica para melhorar a perfusão e oxigenação contínuas dos músculos e do cérebro. É por isso que os pacientes geralmente apresentam cianose e diminuição da saturação de oxigênio medida pela oximetria de pulso periférica.

Quanto mais tempo dura a convulsão, entretanto, há um risco crescente de falha compensatória, resultando em diminuição da perfusão, oxigenação e glicemia. Modelos animais demonstraram alta taxa de descompensação com colapso cardiovascular após 20 a 40 minutos de ataques convulsivos.⁸

O estado de mal epiléptico convulsivo normalmente se apresenta como convulsões tônico-clônicas bilaterais contínuas, ou o que era anteriormente conhecido como convulsões tônico-clônicas generalizadas ou grande mal.

Essa apresentação geralmente é óbvia, mas outros distúrbios podem imitá-la, como crises não epilépticas psicogênicas prolongadas (CNEP). A observação clínica e a avaliação cuidadosa à beira do leito são essenciais para ajudar a diferenciar uma crise epiléptica de CNEP.

As características da CNEP incluem um curso flutuante, retenção de consciência apesar da atividade convulsiva bilateral, movimentos assíncronos, fechamento forçado dos olhos, falta de respiração difícil pós-ictal e rápido retorno à função basal.¹²

Filmar a atividade do episódio pode auxiliar no diagnóstico posterior.¹³ A eletroencefalografia (EEG) é a melhor forma de distinguir uma crise epiléptica de um evento não epiléptico. É importante ressaltar que a epilepsia é uma das condições comórbidas mais comuns com CNEP, portanto, algumas pessoas podem apresentar eventos não epilépticos e crises epilépticas.² O histórico médico da criança e a descrição familiar do episódio fornecem pistas valiosas para distinguir crises epilépticas de CNEP.

O estado distônico é uma condição rara e com risco de vida que pode ser confundida com o EME.¹⁴ Representa a forma mais grave de distonia, um distúrbio do movimento que consiste na ativação muscular anormal. Se manifesta com contrações sustentadas ou posturas anormais, assemelhando-se à atividade convulsiva tônica.

Os pacientes geralmente têm uma história estabelecida de distonia que piora agudamente durante doenças intercorrentes, ajustes de medicação, suspensão de medicação ou dor.¹⁵ É importante ressaltar que esses pacientes permanecem no estado mental inicial.

Como muitos pacientes com distonia apresentam distúrbios neurológicos subjacentes, é essencial obter um histórico de um membro da família ou cuidador. Em pacientes com dificuldade de avaliar alterações no estado mental, um EEG pode descartar convulsões, mas não mostra atividade epileptiforme associada a movimentos distônicos. O diagnóstico é feito clinicamente com base na história e fenomenologia dos movimentos anormais.

EMENC é uma emergência neurológica importante que pode facilmente passar despercebida devido à responsividade intermitente ou responsividade parcial preservada. Os sinais e sintomas podem incluir alteração do estado mental (por exemplo, alucinações, confusão, coma), fenômenos motores (por exemplo, automatismos, ataxia, disartria) e alterações autonômicas (por exemplo, palidez, vômitos), dependendo da região do cérebro afetada.¹⁶

Consequentemente, as manifestações da EMENC podem sobrepor-se às da exposição a medicamentos ou toxinas, encefalite infecciosa ou autoimune, distúrbios metabólicos e distúrbios psiquiátricos. Além da dificuldade de diagnóstico, algumas dessas condições também podem causar convulsões.

Aproximadamente um terço das crianças com EMENC tem história de epilepsia ou estado de mal epiléptico convulsivo antes de desenvolver a doença. Devido à natureza por vezes subtil dos sinais e sintomas da EMENC, o diagnóstico é muitas vezes tardio. Para diagnosticar rapidamente, a monitorização do EEG deve ser considerada em qualquer paciente com doença persistente e alterações persistentes e inexplicáveis ​​do estado mental. Embora os sintomas clínicos pareçam mais leves do que no estado de mal epiléptico convulsivo, o EMENC está associado a lesão neuronal e aumento da morbidade, mesmo sem convulsões clínicas. Requer intervenção urgente com os mesmos medicamentos usados ​​no estado de mal epiléptico convulsivo.

Dependendo, em parte, da idade do paciente e da definição de estado de mal epiléptico, a sua incidência em pacientes com idade entre 1 e 19 anos varia de 10 a 58 por 100.000 por ano.^17-20 A probabilidade de EME é maior em recém-nascidos e crianças menores de 1 ano de idade, com 156 por 100.000 por ano. A maior incidência de estado epiléptico refratário também ocorre em crianças menores de 1 ano de idade.

Alguns estudos demonstraram uma predominância masculino/feminino de 1,2:1 a 2:1.²¹ No entanto, dois grandes estudos que examinaram diagnósticos de EME na alta hospitalar nos EUA não demonstraram diferenças por sexo.^22,23 Não foram relatadas diferenças consistentes por raça ou status socioeconômico no estado de mal epiléptico pediátrico.

Com base em uma revisão da avaliação diagnóstica de 2.093 crianças com EME, Riviello et al., identificaram 6 categorias etiológicas amplas: sintomática aguda, remota, remota com precipitante agudo, encefalopatia progressiva, febril e criptogênica (idiopática). Alguns estudos indicaram que o EME febril representa até 35% dos casos de EME, mas os autores observaram que representou apenas 22% dos casos.¹⁸

Os sintomáticos remotos, referentes a crises convulsivas causadas por lesão prévia do sistema nervoso central ou encefalopatia crônica, representaram 33% dos casos. Crises sintomáticas agudas ou convulsões causadas por uma doença aguda como meningite, encefalite, distúrbios eletrolíticos, sepse, hipóxia ou intoxicação representaram 26% dos casos revisados.

Sintomáticos remotos com precipitante agudo, encaminhados a crianças com doença prévia do sistema nervoso central com fator exacerbante concomitante (por exemplo, doença ou hipoglicemia), representaram 1% dos casos. A encefalopatia progressiva, ou crianças com um distúrbio progressivo subjacente, foi responsável por 3% dos casos. E, finalmente, o EME criptogênico ou idiopático representou 15% de todos os casos revisados.

Outros estudos utilizaram as categorias etiológicas da Liga Internacional Contra a Epilepsia para o status epilepticus. Essas categorias dividiram o estado de mal epiléptico em síndromes eletroclínicas, desconhecidas/criptogênicas e conhecidas/sintomáticas, que incluem categorias aguda, remota e progressiva, semelhantes às descritas por Riviello et al.

Ter uma idade de início mais jovem e uma etiologia sintomática, seja aguda, remota ou progressiva, aumenta o risco EME.²⁴

Ao separar as síndromes eletroclínicas (por exemplo, formas de epilepsia como a síndrome de Lennox-Gastaut) de outras causas de estado de mal epiléptico, foi demonstrado que 10% das crianças com epilepsia apresentarão EME como primeira crise.^17,21 Além disso, 25% das crianças com epilepsia desenvolvem EME durante a vida.²⁴

Como regra geral, é mais fácil interromper uma convulsão logo após seu início do que depois de se tornar persistente, e quanto mais interromper, melhor para mitigar os efeitos fisiológicos adversos de uma convulsão prolongada.

Por essas razões, um plano de ação contra convulsões geralmente deve incluir um medicamento de resgate de convulsões projetado para ser administrado pelos cuidadores do paciente, em um esforço para abortar a convulsão antes que ela progrida para EME. O prazo exato para administração da medicação de resgate dependerá do tipo de epilepsia do paciente e do julgamento clínico do médico.

Os medicamentos comumente usados ​​incluem diazepam intranasal (IN) ou retal e midazolam IN.^25,26 Em raras situações em que medicamentos intravenosos ou retais aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) não podem ser administrados, a dissolução oral de comprimidos orais de midazolam ou clonazepam pode ser uma opção razoável.

Um dispositivo atomizador IN pode ser usado para converter midazolam intravenoso (IV) em midazolam IN off-label. O clonazepam também pode ser usado por vários dias como um medicamento temporário programado ou de “ponte” para grupos de convulsões exacerbadas por doença ou mudanças de medicação. A ponte geralmente para à medida que a doença se resolve.

Os cuidadores devem ser ensinados a administrar adequadamente a medicação de resgate e familiarizar-se com seus efeitos adversos. Todos os ​​são benzodiazepínicos, portanto os efeitos adversos são semelhantes. O mais comum é a sedação.^27,28

Os cuidadores devem estar cientes do risco de supressão respiratória com o uso de benzodiazepínicos, especialmente no caso de doses múltiplas ou de uma dose maior que a típica para o peso do paciente. Com uma dose adequada de medicação anticonvulsivante de resgate baseada no peso, a supressão respiratória é extraordinariamente rara e é muito mais provável que ocorra após uma convulsão prolongada.²⁹ É mais provável que ocorra supressão respiratória se o paciente tiver tomado opioides, barbitúricos (incluindo fenobarbital) ou álcool, o que pode ser uma preocupação para pacientes pediátricos mais velhos.

O primeiro passo para controlar o estado de mal epiléptico, como acontece com qualquer emergência médica, é proteger as vias aéreas, a respiração e a circulação.^3,5

Posicionamento apropriado, manobra de elevação da mandíbula e acessórios para vias aéreas podem ser usados, conforme apropriado, para garantir vias aéreas patentes. A aspiração de secreções ou vômito pode ajudar a proteger as vias aéreas.

Para uma convulsão prolongada que não se resolve com medicamentos ou se houver preocupação com o comprometimento das vias aéreas, a intubação também pode ser necessária. O monitoramento rigoroso dos sinais vitais, incluindo oxigenação, pressão arterial e frequência cardíaca, permite a avaliação contínua da respiração e da circulação. Embora seja necessária menos estabilização clínica na EMENC, o manejo da medicação é semelhante.

O acesso intravenoso precoce é essencial para administrar medicamentos anticonvulsivantes (MACs), bem como para administrar fluidos para manter a pressão arterial. A avaliação laboratorial pode incluir glicose, painel metabólico básico, cálcio, hemograma completo e níveis de MACs, se aplicável. O objetivo desses estudos agudos é identificar causas tratáveis ​​de convulsões, como hipoglicemia, hiponatremia e hipocalcemia.

A leucocitose pode sugerir uma etiologia infecciosa subjacente. Níveis subterapêuticos de MACs em um paciente com epilepsia conhecida podem documentar dosagem subótima ou sugerir abandono da medicação. A toxicologia da urina e do soro é apropriada quando há preocupação com envenenamento ou uso de substâncias.¹⁸

A medicação inicial para uma convulsão prolongada deve ser um benzodiazepínico, como midazolam, diazepam ou lorazepam.^3,5,9 Todos os 3 medicamentos podem ser administrados por via intravenosa. O midazolam e o diazepam também possuem formulações IN, o diazepam possui formulação retal e o midazolam também pode ser administrado por via intramuscular.

Quando as vias de administração são limitadas, o acesso intraósseo é uma opção de emergência para todos os três benzodiazepínicos. Uma segunda dose do mesmo benzodiazepínico pode ser administrada se a convulsão persistir. O tempo alvo para administração da primeira dose de benzodiazepínico no estado de mal epiléptico convulsivo é geralmente de 5 minutos.

Se a convulsão não parar dentro de 5 minutos após a administração do primeiro benzodiazepínico, uma segunda dose do mesmo medicamento poderá ser administrada.

Devido à curta duração de ação dos benzodiazepínicos, muitas vezes é administrado um medicamento de segunda linha, mesmo que o medicamento inicial tenha interrompido a convulsão com sucesso. A administração da segunda dose de benzodiazepínicos, a preparação da medicação de segunda linha e a administração da medicação de segunda linha devem ocorrer idealmente nos primeiros 20 minutos após o início da convulsão.

Os medicamentos de segunda linha incluem levetiracetam, fosfenitoína ou ácido valpróico. O ensaio de tratamento estabelecido para status epiléptico (ETEE) demonstrou que esses três são equivalentes em termos de eficácia e tolerabilidade.³⁰ Na prática, o primeiro é geralmente administrado, em parte porque é mais fácil continuar a longo prazo como profilaxia oral de convulsões.

Se o levetiracetam não conseguir interromper a convulsão, pode-se adicionar fosfenitoína e, em seguida, ácido valpróico. O fenobarbital é uma alternativa razoável se o levetiracetam, a fosfenitoína e o ácido valpróico não estiverem disponíveis ou forem ineficazes, mas devido às taxas mais altas de hipotensão e depressão respiratória, é frequentemente administrado após o outro MAC.

A exceção, entretanto, é o uso de fenobarbital para convulsões neonatais. A lacosamida é cada vez mais utilizada para o EME porque apresenta vantagens semelhantes. Pode ser administrada por via intravenosa, é geralmente bem tolerada e existem dados que apoiam a eficácia no EME, pelo menos em adultos.³¹

Se as convulsões persistirem apesar dos benzodiazepínicos e MACs intravenosos, o próximo passo é administrar uma infusão intravenosa contínua de midazolam, pentobarbital ou cetamina.^3,5 Esses agentes devem ser supervisionados por um médico com conhecimento sobre seu uso em crianças, auxiliado por monitoramento de EEG. Não há consenso sobre qual infusão de terceira linha deve ser utilizada.^3,4,32 Midazolam e pentobarbital requerem vias aéreas seguras e são frequentemente preferidos devido a dados mais retrospectivos e experiência entre os médicos.

Infusões de midazolam e pentobarbital podem induzir hipotensão significativa. A cetamina tem menos efeito sobre a pressão arterial e não requer intubação, mas há menos dados que apoiEm o uso de cetamina para o EME.⁴

Finalmente, o propofol é utilizado em adultos para o tratamento do EME, mas raramente é utilizado em pacientes pediátricos devido ao risco de síndrome de infusão, que causa acidose metabólica, rabdomiólise, insuficiência cardíaca e morte.³³ Tratamentos adicionais para estado epiléptico refratário incluem dieta cetogênica, corticosteróides, imunoglobulina intravenosa e estimulação do nervo vago.³²

A avaliação diagnóstica de crianças com EME pode incluir níveis de MACs em crianças com epilepsia existente e a obtenção de estudos toxicológicos e metabólicos em crianças com preocupação clínica apropriada. Um EEG é útil para determinar o tipo de epilepsia e quando há preocupação com a CNEPs. Em crianças cuja etiologia das crises é desconhecida, recomenda-se a neuroimagem.

Os déficits pós-ictais também devem levar a exames de neuroimagem mais urgentes em um paciente sem histórico desses déficits. Em pacientes sem história de epilepsia que apresentem sinais ou sintomas de infecção e no caso de estado de mal epiléptico, é de vital importância descartar infecção do sistema nervoso central. O tratamento com antibióticos não deve esperar pelos resultados dos testes se houver alta suspeita de infecção do sistema nervoso central.

As convulsões febris complexas muitas vezes podem se apresentar como EME febril nas idades de 6 meses a 5 anos. As prolongadas são tratadas da mesma forma no quadro agudo, seja febril ou não. Pacientes com convulsões febris complexas focais ou prolongadas podem necessitar de investigação adicional com EEG e neuroimagem para avaliar a presença de causas de convulsões.³⁴

Um EEG urgente pode descartar crises subclínicas persistentes, ajudar no tratamento do EME refratário e distinguir a CNEPs de uma crise epiléptica.^3,12 Alguns pacientes com apresentações refratárias necessitarão de coma induzido clinicamente com um padrão de supressão de explosão no EEG para descansar o cérebro. O monitoramento EEG é essencial para avaliar convulsões subclínicas, bem como a profundidade do coma induzido.

O EME está associado a mortalidade e morbidade substanciais.

Estima-se que entre 2,7% e 5,2% dos pacientes com estado de mal epiléptico morrem durante a hospitalização aguda, e a mortalidade a longo prazo após a hospitalização pode aumentar de 3,8% para 17%.^19,21,35,36

O resultado depende da duração da convulsão e da etiologia subjacente. Algumas das causas do EME apresentam altas taxas de mortalidade e morbidade independentes da crise convulsiva, como quase afogamento, sepse, choque hemorrágico, aspiração e ventilação mecânica prolongada.³⁷ O estado epiléptico refratário pode aumentar a mortalidade para 32%.^38,39

As sequelas neurológicas podem incluir déficits motores, problemas comportamentais e de desenvolvimento e epilepsia de início recente. Para uma criança que se apresenta com EME, a chance de sofrer convulsões recorrentes varia de 16% a 50%. Um terço dos pacientes que apresentam início recente de estado de mal epiléptico refratário desenvolvem posteriormente epilepsia.⁴⁰ A probabilidade de convulsões recorrentes é maior em indivíduos com EEG anormal, história de convulsões febris, disfunção neurológica preexistente ou déficit pós-ictal imediato.^21,35,39

Pacientes com EME também correm risco de déficits focais, distúrbios comportamentais e distúrbios cognitivos.²¹ Pacientes com epilepsia sintomática têm maior probabilidade do que pacientes com epilepsia de causa desconhecida de apresentar problemas neurocognitivos e comportamentais. Até um terço dos pacientes desenvolverá problemas cognitivos e comportamentais após o estado de mal epiléptico.^19,41

A idade precoce de início e a duração do EME são os preditores mais fortes de piores resultados neurocognitivos.⁴² O monitoramento rigoroso do desenvolvimento, comportamento e cognição do paciente, tanto pelo neurologista quanto pelo pediatra, é essencial após o estado de mal epiléptico. A Academia Americana de Pediatria atua como Centro Coordenador Nacional para Epilepsia, com excelentes recursos disponíveis para médicos e cuidadores sobre epilepsia e suas comorbidades.⁴³

O resultado por vezes desfavorável do estado de mal epiléptico pediátrico, combinado com a segurança dos medicamentos de resgate, contribuiu para a mudança para uma intervenção mais precoce. Existe um intervalo crítico para que o EME seja interrompido antes da lesão neuronal. Frequentemente, os primeiros médicos a tratar crianças com a condição são os pediatras e os mesmos desempenham um papel vital na melhoria do resultado da criança, prevenindo o estado de mal epiléptico e iniciando rapidamente o tratamento de crises agudas.

Resumo e comentário objetivo: Dra. Alejandra Coarasa