A ejaculação precoce (EP) é uma disfunção sexual comum, afetando cerca de 20 a 30% dos homens. Além de causar um impacto negativo na vida sexual, leva a insatisfação com a atividade sexual, dificuldade de relaxar durante o ato e uma diminuição na frequência das relações íntimas. Além disso, a disfunção pode causar efeitos psicológicos adversos, como angústia, ansiedade, constrangimento e até mesmo depressão.

O tempo de latência ejaculatória intravaginal (IELT), que se refere ao tempo decorrido entre a penetração até a ejaculação, é um dos critérios mais objetivos para avaliar a disfunção, com uma definição recente indicando que IELT inferior a 1 minuto é considerado um indicativo de EP. As diretrizes da Associação Europeia de Urologia recomendaram o uso do tratamento farmacológico como a primeira abordagem para tratar a EP. Diversos estudos relataram que os tratamentos farmacológicos, como o uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) de ação curta, como a dapoxetina sob demanda, ou outras opções off-label, como ISRS de ação prolongada e tramadol, foram eficazes em comparação com o placebo, mas faltam evidências sobre qual é o melhor.

Portanto, Jian e colaboradores (2018) conduziram uma revisão sistemática e uma metanálise em rede para avaliar a eficácia de diferentes tratamentos farmacológicos baseada no IELT, com o objetivo de determinar qual medicamento seria mais eficaz na disfunção.

Foi realizada uma pesquisa bibliográfica sistemática nos bancos de dados MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials e Web of Science para revisões sistemáticas. O principal desfecho da análise foi o IELT, e foi conduzida utilizando um modelo de rede multivariada de efeitos aleatórios. As eficácias dos medicamentos foram classificadas com base na Superfície Sob as Probabilidades de Classificação Cumulativa (SUCRA).

Um total de 40 estudos foram incluídos na metanálise da rede. Foram investigadas 14 intervenções como: cremes anestésicos OD (Orally Disintegrating, na sua sigla em inglês), Tramadol (25 mg, 50 mg e 100 mg OD), ISRS de ação rápida (dapoxetina 30 e 60 mg OD), ISRSs de ação prolongada (sertralina 50 mg por dia, fluoxetina 20 mg diárias, paroxetina 20 mg por dia ou OD), inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5is) (sidenafil 50 mg OD, vardenafil 10 mg OD, tadalafila 20 mg OD) e uma combinação de ISRS e PDE5is OD.

> Cremes anestésicos

Os cremes anestésicos, tratamento off-label para esta condição, foi historicamente representado por agentes tópicos. Três ensaios clínicos randomizados (ECRs) prescreveram uma mistura tópica semelhante a um eutético para a ejaculação precoce, que consistia em um spray contendo lidocaína e prilocaína, gel de lidocaína e somente spray de lidocaína. Quando comparados a um grupo que recebeu placebo, esses tratamentos demonstraram uma vantagem significativa em prolongar o tempo de IELT (diferença média de 3,46; intervalo de confiança de 95% de 2,44 a 4,48). Os eventos adversos relacionados ao tratamento incluíram principalmente dormência na área peniana e vaginal, o que possivelmente levou à perda de ereção e anorgasmia nas parceiras femininas. No entanto, esses efeitos foram relatados como toleráveis.

> Tramadol

Foram incluídos nove estudos que investigaram três regimes de dosagem (25 mg, 50 mg e 100 mg) foram incluídos na metanálise. Todos revelaram benefícios significativos em comparação com o uso de um placebo. O regime de tramadol com 100 mg OD apresentou a mais alta pontuação na SUCRA (57,2%). Ele foi seguido pelo de 50 mg OD, com uma pontuação de 49,1%, e o de 25 mg OD, com 41,5%. Os efeitos colaterais mais comuns incluíram sonolência e prurido. Além disso, náuseas, vômitos, dores de cabeça e tontura também foram relatados frequentes, e a incidência desses efeitos aumentou com o incremento da dosagem.

> ISRS de ação prolongada

No total, sete estudos investigaram a eficácia de quatro diferentes regimes de dose oral de ISRS de ação prolongada, que incluíram paroxetina 20mg, fluoxetina 20mg, sertralina 50mg e paroxetina 20mg OD. Embora todos tenham demonstrado vantagens significativas em comparação com o uso de um placebo, a eficácia da paroxetina 20 mg por dia (67,5%) e da fluoxetina 20mg por dia (65,8%) foi superior em relação aos outros regimes, conforme avaliado pela classificação SUCRA. Entre os efeitos colaterais relatados estavam fadiga, bocejos, náuseas e distúrbios do sono.

> ISRS de ação curta

As evidências combinadas indicaram que a dapoxetina nas doses de 30mg uma vez ao dia (OD) e 60mg OD resultaram em um aumento significativo no IELT em comparação com o uso de um placebo (DM de 1,44; IC de 95% de 0,28 a 2,60 e DM de 1,78; IC de 95% de 0,56 a 3,00, respectivamente). A classificação SUCRA indicou que a dose de 60 mg (com 35,8%) apresentou um desempenho superior em relação à dose de 30 mg (com 24,2%). De maneira semelhante aos ISRS de ação prolongada, os eventos adversos mais comuns relatados foram náuseas, dor de cabeça e tontura.

> PDE5is e sua combinação com ISRS

Quando os PDE5is foram analisados separadamente, dez estudos com três regimes medicamentosos (vardenafila 10 mg OD, sildenafila 50 mg OD e tadalafila 20 mg OD) foram incluídos na metanálise. Todos foram significativamente mais eficazes na melhora do IELT do que o placebo. Quanto aos efeitos colaterais, a sildenafila e a tadalafila foram associados a maior incidência de cefaleia e rubor em comparação ao placebo, e o segundo a maior incidência de dispepsia.

Quando combinados com ISRS, sete estudos foram incluídos. Como esperado, a combinação mostrou IELT significativamente melhor (MD 3,52; IC 95% 2,15–4,89), e a SUCRA (89,8%) ficou em segundo lugar entre todas as intervenções, o que foi obviamente maior que os fármacos isolados. Os efeitos colaterais comuns foram semelhantes aos dos ISRS e PDE5is mencionados acima, mas as combinações pareciam provocar taxas mais altas de efeitos colaterais, como dor de cabeça e rubor.

No estudo, os cremes anestésicos OD ocuparam o primeiro lugar na pontuação SUCRA (90%), o que significou que talvez seja a melhor intervenção para a EP. Além disso, os efeitos adversos sistêmicos foram mais prevalentes com os tratamentos orais, o que pode aumentar a sua aceitabilidade. Da mesma forma, a sua ação rápida pode ser mais aceitável em comparação com o planejamento de tomar comprimidos orais antecipadamente. No entanto, algumas limitações foram consideradas. Primeiro, a qualidade metodológica da evidência disponível foi relativamente baixa. Em segundo lugar, a inconveniência da lavagem e os eventos adversos, como dormência peniana e vaginal, possivelmente resultando em perda de ereção e anorgasmia em parceiras femininas, poderiam limitar a aceitabilidade do tratamento. Terceiro, a eficácia deve ser interpretada com cautela, porque os estudos foram patrocinados pela indústria e a maioria teve amostras pequenas, o que pode levar a diferenças maiores no resultado do IELT.

Como esperado, a combinação de ISRS e PDE5is OD apresentou melhor IELT do que eles isolados. A SUCRA (89,8%) foi igual aos cremes vaginais, o que significou a mesma probabilidade de ser a melhor intervenção. No entanto, limitações semelhantes, como qualidade relativamente baixa, diferenças na seleção de pacientes e dosagens de medicamentos e uso entre os estudos avaliados devem ser levadas em consideração. Além disso, a combinação foi associada a mais efeitos adversos relacionados ao tratamento do que com os fármacos isolados.

Os três regimes (25, 50, 100 mg OD) do tramadol prolongaram significativamente o IELT em comparação com o placebo e o SUCRA classificou-se na posição intermediária em comparação com outros tratamentos. Mas a dosagem elevada não demonstrou vantagem significativa do que as mais baixas. Ao mesmo tempo, os regimes nas doses mais baixas foram bem aceitos e tolerados em relação aos seus efeitos colaterais. Portanto, os autores recomendaram que tramadol 50 mg OD possa ser um regime adequado para EP. No entanto, deve ser cuidadosamente ponderada em relação ao risco de dependência dessa droga.

Tratamentos diários e OD foram propostos para ISRSs de longa duração. A análise conjunta mostrou que a SUCRA da paroxetina 20 mg por dia (67,5%) e da fluoxetina 20 mg por dia (65,8%) foram superiores à da sertralina 50 mg por dia (34%) e da paroxetina 20 mg OD (26,4%), o que significa que a os dois primeiros tiveram maior probabilidade de serem melhores tratamentos do que o restante. Os efeitos colaterais foram semelhantes. Assim, Jian e colaboradores (2023) recomendaram a paroxetina 20 mg e fluoxetina 20 mg por dia, no entanto, este resultado deve ser interpretado com cautela devido à baixa qualidade do ensaio e às diferenças na seleção dos pacientes, no IELT inicial, nas dosagens dos medicamentos e no uso entre os estudos avaliados.

A dapoxetina é o único medicamento oral aprovado para EP e tem o maior banco de dados de eficácia e segurança para uso em homens com a disfunção. A sua farmacologia a tornou adequada para tratamento sob demanda na maioria dos pacientes em termos de melhora do IELT, levando à conveniência e aceitação para os pacientes. As evidências sugeriram que o fármaco, tanto na dosagem de 30 mg quanto na de 60 mg OD, tiveram eficácia significativa em comparação com o placebo.  A dose mais alta teve um SUCRA obviamente melhor, mas foi associada a mais efeitos colaterais. No entanto, a dapoxetina 30 mg OD ficou em último lugar no estudo. Com base no maior banco de dados de eficácia e segurança, os autores recomendaram que a dapoxetina 30 mg OD poderia ser o tratamento inicial para EP.