Esta es la era de los trastornos del espectro. La mayor conciencia de las complejidades clínicas de muchas condiciones ha generado una falta de claridad sobre cómo relacionarse con aquellas con manifestaciones parciales de condiciones clásicas. Esto, sumado a la ambigüedad en la terminología, ha creado la necesidad de re-categorizar como trastornos del espectro a aquellas entidades que alguna vez fueron vistas como binarias. Mucho más allá de ofrecer nuevos títulos pegadizos, ver una entidad como un trastorno del espectro permite una comprensión más profunda de la fisiopatología de la afección. Esta revisión se centrará en los trastornos del espectro kernicterus (TEK).

El amplio espectro de manifestaciones clínicas en pacientes con kernicterus nos presenta precisamente la necesidad de aclarar la nomenclatura. En esta revisión, los autores definirán y unificarán los aspectos clínicos y fisiopatológicos de los TEKs y desentrañarán el atolladero terminológico. Proponen centrarse sobre los aspectos más nuevos y controvertidos de los TEK.

Inicialmente, el término “kernicterus” se refería al hallazgo patológico de tinción amarilla de los núcleos profundos del cerebro que era diagnosticado en la autopsia. Pruebas de laboratorio avanzadas, como la respuesta auditiva del tronco encefálico (RATE) y los hallazgos de las imágenes por resonancia magnética (RMI), incluida la hiperintensidad del globo pálido, junto con una mayor atención a la evolución de los signos clínicos, han dado como resultado la capacidad de conferir un diagnóstico clínico de kernicterus sin evidencia patológica absoluta proporcionada sólo en autopsia. La capacidad de proporcionar un diagnóstico clínico para pacientes con kernicterus es especialmente crucial para aquellos bebés que sobreviven y tienen lesiones asociadas a la bilirrubina.

> Encefalopatía/Kernicterus

El síndrome clínico clásico de kernicterus se describe como una tétrada caracterizada por 1) control motor deficiente y movimientos anormales, 2) una alteración del procesamiento auditivo que puede ir acompañado o no de pérdida auditiva, 3) función oculomotora deteriorada, especialmente conocida como la parálisis de la parte ascendente de la mirada vertical (signo del sol poniente), y 4) displasia del esmalte de dientes temporales (de leche). ⁽¹⁾

Sin embargo, con el paso de los años, el término "kernicterus" ha llegado a usarse indistintamente para referirse a pacientes con enfermedades graves y/o o disfunción neurológica leve después de hiperbilirrubinemia grave, bebés con encefalopatía aguda por bilirrubina (EAB) y/o o encefalopatía crónica por bilirrubina (ECB), y/o aquellos individuos con disfunción motora y/o auditiva aislada sin distinguir entre subtipos. ⁽¹⁾⁽²⁾ Los intentos de diferenciar entre los subtipos de kernicterus ha dado lugar a una gran cantidad de términos superpuestos y confusos, incluido el de neurotoxicidad por bilirrubina, EAB, ECB, disfunción neurológica inducida por bilirrubina (DNIB) y neuropatía auditiva.

Reconociendo que el kernicterus es sintomáticamente amplio y diverso, Le Pichon y colaboradores ⁽³⁾ han propuesto que el uso del término “trastornos del espectro kernicterus” puede abarcar todos los aspectos de la neurotoxicidad de la bilirrubina al verlo como una especie de continuo, mientras se usan modificadores para distinguir entre subtipos y grados de severidad.

> Variantes de nomenclatura: pasado, presente y futuro

La encefalopatía aguda por bilirrubina (EAB) describe signos clínicos “agudos” asociados con hiperbilirrubinemia extrema.

Los primeros signos incluyen letargo y mala alimentación, que no son específicos de la encefalopatía por bilirrubina, pero si están asociados con ictericia extrema, pueden presagiar daños neurotóxicos graves. En esta etapa, si la ictericia se trata adecuadamente, la afección puede revertirse. Sin embargo, a medida que avanza el proceso de la enfermedad, se desarrolla un llanto agudo. El tono muscular puede fluctuar entre hipo e hipertonía y, eventualmente, espasmos de los músculos extensores, que pueden manifestarse como arqueamiento de la espalda, opistótono, retrocolis y alteración de la mirada hacia arriba.

En este contexto, el término encefalopatía aguda por bilirrubina (EAB) describe apropiadamente los signos asociados con la neurotoxicidad aguda por bilirrubina en el momento de la exposición, signos que aún pueden ser reversibles siempre que la hiperbilirrubinemia sea adecuada e inmediatamente tratada. Como lo implica la definición, estos signos pueden ser transitorios y por lo tanto no necesariamente predicen el resultado. ^(4)(5)(6) EAB, por lo tanto, no es sinónimo de kernicterus.

La encefalopatía crónica por bilirrubina (ECB) es, en esencia, un nombre inapropiado ya que implica una encefalopatía secundaria a exposición crónica o continua a la bilirrubina. Esto casi nunca es el caso. En realidad, la ECB pretende referirse a las consecuencias a largo plazo de una agresión hiperbilirrubinémica aguda, continuando mucho después de que se haya resuelto la agresión hiperbilirrubinémica aguda.

La disfunción neurológica inducida por bilirrubina (DNIB) es un término particularmente confuso. Por el nombre se podría suponer que DNIB se referiría a todas las condiciones neurológicas secundarias a la exposición a altos niveles de bilirrubina y, de hecho, ha sido utilizado de esta manera por algunos. ^{(2)(3)(7)(8)(9)} Sin embargo, el término DNIB también se ha utilizado para designar únicamente a individuos con daño neurológico relativamente leve debido a la bilirrubina, es decir, kernicterus sutil. ⁽¹⁰⁾ Por último, DNIB también se utiliza para referirse a un sistema de puntuación que caracteriza cuantitativamente las etapas progresivas de la EAB. ^{(11) (12)}

Afectación de un solo ganglio basal: las mejoras en las neuroimágenes han permitido la visualización de anomalías de estructuras aisladas y específicas de los ganglios basales. Las implicaciones clínicas del daño de los ganglios basales únicos aún no están definidas.

Muchos de los términos antes mencionados se han utilizado indistintamente a lo largo de los años, sin reconocer las distinciones más finas en la definición. Al proponer la inclusión del término "TEK", Le Pichon y colaboradores ⁽³⁾ también sugirieron que se abandone la otra terminología confusa y que el término "TEK" debe usarse con modificadores como predominantemente auditivo o predominantemente motor, agudo o crónico, y grave o leve para especificar y describir con mayor precisión la fisiopatología correspondiente. Además, sugirieron centrarse en la clasificación del kernicterus basándose principalmente en los aspectos auditivos y motores de la enfermedad, que se consideran las características clínicas más significativas y fácilmente cuantificables. ⁽³⁾ Los componentes restantes, junto con aspectos adicionales descritos como “kernicterus plus”, se discutirán más adelante.

El TEK se evalúa mediante examen clínico e historia clínica, pruebas neurofisiológicas como RATE (también conocido como respuesta evocada auditiva del tronco encefálico) y técnicas de imagen avanzadas como la resonancia magnética. Shapiro ⁽¹⁾ propuso y validó ⁽¹³⁾ un kit de herramientas de diagnóstico de TEK para evaluar objetivamente la gravedad y mejorar las predicciones pronósticas.

> Subtipos de TEK

Kernicterus motor. El kernicterus motor se caracteriza por trastornos del movimiento extrapiramidal de atetosis (movimientos lentos, de contorsión) distonía (tono anormal, posturas fijas, cocontracción de músculos agonistas y antagonistas), hipo/hipertonía variable, espasticidad, ataxia e incoordinación. La gravedad del TEK motor está determinada por la cantidad y gravedad de estos movimientos involuntarios junto con las limitaciones de los movimientos voluntarios. Por ejemplo, los niños que pueden deambular, aunque con una marcha anormal con o sin andador, y pueden alimentarse por sí mismos tienen TEK motor moderado, mientras que los niños que no deambulan, sin capacidad de alimentarse por sí mismos y con severa restricción del movimiento voluntario tienen TEK motor severo. Los casos más graves de TEK motor incluyen niños sin movimientos voluntarios, con comunicación muy limitada, tanto verbal como no verbal, y con crisis distónicas. Estos niños están prácticamente encerrados.

Trastorno del espectro de la neuropatía auditiva. El sistema auditivo es extremadamente sensible a los efectos de la bilirrubina, que van desde anomalías leves en el procesamiento del habla hasta sordera completa. Como ocurre con muchos aspectos del TEK, las definiciones de disfunción auditiva están cargadas de controversia y por lo tanto son potencialmente confusas. El término “neuropatía” generalmente se refiere a una anomalía de un nervio periférico. Sin embargo, la disfunción auditiva asociada a la bilirrubina incluye lesiones tanto de los nervios periféricos como de los centrales y sus vías centrales. ^{(14) (15)} Kernicterus afecta claramente núcleos auditivos del tronco encefálico ⁽¹⁶⁾ y muy probablemente también el nervio auditivo periférico (modelo animal de rata Gunn), especialmente las grandes fibras mielinizadas que son responsables de la sincronía neuronal. ⁽¹⁷⁾ Clínicamente, el kernicterus auditivo puede variar desde levemente anormal hasta ausencia de RATE acompañado por pérdida auditiva de leve a profunda.

Para complicar aún más las cosas, el trastorno del espectro de la neuropatía auditiva (TENA) también abarca un trastorno de procesamiento auditivo central, es decir, un déficit del sistema nervioso central en las funciones perceptivas, visomotoras y auditivas del habla y el lenguaje a pesar de las puntuaciones de CI normales y la ausencia de pérdida auditiva neurosensorial. ⁽¹⁸⁾ Por lo tanto, parece haber un “TENA funcional” que ocurre ya sea en conjunto con o aparte de la patología neurosensorial.

TEK y prematuridad

Los bebés prematuros tienen un mayor riesgo de sufrir daños en el desarrollo neurológico asociados a la bilirrubina, que a veces ocurren incluso a niveles de bilirrubina que se consideran seguros. Parece que existe una correlación entre la gravedad de la hiperbilirrubinemia neonatal junto con la edad gestacional de exposición y el resultado neurológico, tipo y gravedad. Las ventanas de desarrollo de la vulnerabilidad del sistema nervioso central a la toxicidad de la bilirrubina existen, ^{(1) (19)} y la edad del desarrollo neurológico en el momento de la lesión cerebral por bilirrubina influye en la ubicación del daño neuropatológico selectivo. ^{(20) (21)} De hecho, los bebés prematuros pueden presentar evidencia clínica de kernicterus en los niveles de bilirrubina sérica total (BST) que tradicionalmente se consideraron seguros. ⁽²²⁾

Debido a que el sistema auditivo ascendente se desarrolla antes que las vías de control motor extrapiramidal, los expertos han planteado la hipótesis de que la exposición a niveles elevados de bilirrubina temprano durante el desarrollo puede afectar preferentemente el sistema auditivo. Powers y colaboradores ⁽²³⁾ revisaron 36 casos de kernicterus y descubrieron que la mayoría de los casos de kernicterus predominantemente auditivos ocurrieron en bebés de ≤34 semanas de gestación y con niveles máximos de BST ≤24 mg/dL (410,50 mmol/L).

Mientras que el subtipo de kernicterus predominantemente auditivo prevalece en bebés cuyos niveles de bilirrubina alcanzan su punto máximo a una edad gestacional más temprana, el subtipo de kernicterus con predominio motor generalmente se desarrolla en bebés de más de 34 semanas de gestación. ⁽¹⁾

Por el contrario, Okumura y colaboradores ⁽²⁴⁾ describieron los casos de 8 bebés prematuros que desarrollaron TEK mixto motor y auditivo. Ninguno de los bebés mostró síntomas neurológicos característicos de la EAB clásica durante el período neonatal. ⁽²⁴⁾ Se observó que todos los pacientes tenían deterioro motor extrapiramidal sólo después del alta. La postura distónica y el tono muscular anormal fue reconocido universalmente por primera vez dentro de los 6 meses de edad corregida. Los trastornos del movimiento atético se volvieron aparentes gradualmente. Ningún paciente de su serie pudo sentarse sin apoyo en el último seguimiento. Todos menos uno, también tenían RATE anormales o ausentes, que siempre fueron bilaterales.

La falta de síntomas neurológicos tempranos y agudos es característica de los recién nacidos prematuros con kernicterus.

Es posible que los signos agudos observados en bebés a término, incluidas las anomalías en el nivel de conciencia, tono muscular, movimiento y función del tronco encefálico, como alimentarse y llorar, puede ser más difícil de observar en bebés prematuros que son naturalmente hipotónicos e inactivos. También es posible que los signos neurológicos sean más sutiles o tarden más en desarrollarse al principio de la gestación. De hecho, en la cohorte de Okumura, no sólo no aparecieron signos clínicos desde el principio, sino que tampoco la resonancia magnética durante el período neonatal mostró hallazgos anormales. ⁽²⁴⁾

Se ha sugerido que la naturaleza evolutiva de las anomalías de las señales agravadas por cambios normales del desarrollo en el recién nacido prematuro puede afectar la sensibilidad y especificidad de la señal de los cambios de la RMI durante la fase subaguda. ⁽²⁵⁾ Kitai y colaboradores ⁽²⁶⁾ estudiaron la evolución de los cambios en la RMI a lo largo del tiempo en bebés prematuros con TEK y recomendaron realizar una RMI diagnóstica en bebés prematuros con sospecha de TEK sólo a una edad corregida de 6 a 18 meses.

> Neuropatología/Neuroimagen

La BST es la suma de la bilirrubina conjugada circulante, BNC, más la pequeña fracción de BNC que no está unida a la albúmina y la bilirrubina libre (Bl). La barrera hematoencefálica está diseñada para excluir la entrada de moléculas grandes al sistema nervioso central. Sin embargo, no protege contra la Bl, la fracción de bilirrubina que realmente ingresa al cerebro. Debido a que la Bl es lipófila, este compuesto puede interactuar con lípidos y entran en las células por difusión pasiva. Mientras que generalmente se reconoce que la Bl es responsable de los daños neurológicos, ⁽²⁷⁾ no es fácil de medir. Como tal, el manejo de riesgo clínico se basa principalmente en los niveles de BST.

Incluso una vez que la Bl ingresa al cerebro, su capacidad para causar daño es selectiva, es decir, la bilirrubina tiene propensión a dañar regiones específicas del cerebro durante las ventanas limitada del desarrollo. En las autopsias de bebés que murieron con hiperbilirrubinemia grave, la distribución cerebral de la bilirrubina a menudo era inespecífica. Los intentos de resolver estas observaciones aparentemente contradictorias han sugerido que la selectividad de áreas específicas del cerebro no reside en la distribución sino más bien en la vulnerabilidad de áreas específicas al daño inducido por la bilirrubina durante etapas particulares del desarrollo. ⁽²⁸⁾

Los primeros cambios neuronales (dentro de los primeros días de lesión inducida por bilirrubina) se caracterizan por citoplasma hinchado con pigmento amarillo prominente. Al terminar la primera semana se observa atrofia del globo pálido. También puede haber atrofia del hipocampo, tálamo, hipotálamo y núcleo subtalámico. ⁽²⁹⁾ Brites ⁽¹⁹⁾ describió la muerte neuronal por BNC como derivada de “excitotoxicidad, estrés oxidativo, alteraciones en arborizaciones neuronales, sinaptotoxicidad y apoptosis mediada por alteraciones en la dinámica de las mitocondrias y activación de caspasa." La neurogénesis y las células neurales madres y las neuronas jóvenes son más susceptibles al daño de la BNC en comparación con las neuronas maduras y más viejas, por lo tanto, contribuyen aún más a la mayor vulnerabilidad de los bebés prematuros.

Estos cambios dan como resultado anomalías de la señal, característicamente un aumento crónico, bilateral y simétrico de la señal T2 en el globo pálido y el núcleo subtalámico. Pero, como se describió anteriormente, la naturaleza de estas anomalías de la señal tiende a variar con el tiempo y una RMI normal, especialmente en las primeras etapas, no excluye el diagnóstico de TEK. Sin embargo, en los primeros días después del inicio de la EAB (es decir, la fase subaguda), a menudo hay un aumento de la señal T1 en el globo pálido y núcleo subtalámico, mientras que las imágenes ponderadas en T2 de estas regiones es más sutil y aumenta con el tiempo. ⁽³⁰⁾

> Puntuación DNIB

Se ha desarrollado ⁽¹¹⁾ y verificado ⁽³¹⁾ un sistema de puntuación numérico, el puntaje DNIB, para cuantificar el grado de DNIB. La puntuación consta de una escala de 9 puntos que evalúa el estado mental, el tono muscular y los patrones de llanto. Una puntuación DNIB de 0 es normal, mientras que una puntuación DNIB de 1 a 3, 4 a 6 y 7 a 9 corresponden a EAB leve, moderada y grave, respectivamente.

El Houchi y colaboradores ⁽³²⁾ estudiaron la capacidad predictiva de la puntuación DNIB y encontraron que una puntuación DNIB ≥4 tuvo una especificidad del 87% y una sensibilidad del 97% para predecir un resultado neurológico deficiente, y una especificidad del 87% y sensibilidad del 93% para predecir discapacidad auditiva a largo plazo. Es interesante, sin embargo, que 4 bebés con niveles altos de BST (≥36 mg/dL [615,74 mmol/L]) pero con puntuaciones DNIB bajas tuvieron resultados normales durante el seguimiento.

> Hallazgos asociados con TEK más allá del kernicterus auditivo y motor

Como se mencionó anteriormente, el kernicterus clásico incluye signos clínicos adicionales no especificados en las clasificaciones TEK auditivos o motores. La disfunción oculomotora, particularmente la parálisis de la mirada hacia arriba, y la displasia del esmalte dental están presentes frecuentemente. Además, otros hallazgos asociados con TEK se encuentran a menudo en niños con TEK grave, incluyendo lo siguiente:

• Reflujo gastroesofágico con vómitos que pueden ser bastante severos.

• Fallo de crecimiento como resultado de una combinación de disfasia y deglución descoordinada, junto con mayores necesidades calóricas debido a la distonía. ^{(3) (33)}

• Los trastornos del sueño son un problema casi universal con frecuentes despertares nocturnos y dificultad para mantener el sueño. Estudios recientes en animales y adultos con enfermedad de Parkinson, que puede ser aplicable, implican el papel del globo pálido en el mantenimiento del sueño y el control del sueño y la vigilia. ⁽³³⁾

• El estado distónico con distonía episódica grave y prolongada a menudo es provocado por enfermedades intercurrentes o malestar.

• Condiciones neuroortopédicas como escoliosis y displasia de cadera que ocurren debido a una distonía persistente.

• Pueden ocurrir convulsiones generalizadas durante la EAB, pero a menudo no persisten. Los medicamentos anticonvulsivos generalmente pueden ser suspendidos. Sin embargo, puede haber un aumento general de las convulsiones en niños con kernicterus. ^{(34) (35) (36)} El análisis retrospectivo de los datos del registro de kernicterus de 125 pacientes encontró que 41 pacientes (33%) fueron diagnosticados clínicamente con convulsiones neonatales o sospecha de convulsiones. De los 20 pacientes con datos de seguimiento, 10 tuvieron convulsiones crónicas. Así, 10 (8%) de 125 desarrollaron epilepsia. ⁽³⁶⁾

Cabe señalar que, aunque la actividad distónica episódica puede confundirse fácilmente con convulsiones tónico-clónicas, se puede distinguir de las convulsiones mediante el registro de electroencefalografía por vídeo durante los episodios.

• La evaluación de la función cognitiva es extremadamente desafiante en pacientes con trastornos graves del movimiento y sordera y los pacientes con kernicterus pueden clasificarse incorrectamente como deterioro cognitivo debido a su rostro contorsionado y extremidades retorcidas. Es de destacar, sin embargo, que la neocorteza se salva principalmente en la neurotoxicidad asociada a la bilirrubina y el deterioro cognitivo significativo ocurre sólo en una minoría de pacientes con kernicterus. ⁽³⁷⁾ Un estudio retrospectivo de 17 años de 1.948 reclutas militares israelíes ⁽³⁸⁾ informó sobre el efecto de la hiperbilirrubinemia neonatal sobre la capacidad cognitiva a largo plazo. El análisis de regresión logística ajustado por variables potencialmente confundidoras no encontró asociación lineal directa entre los niveles máximos de bilirrubina neonatal y las puntuaciones de coeficiente intelectual o el rendimiento escolar a los 17 años de edad. Sin embargo, el riesgo de puntuaciones de CI bajas (<85) se encontró que era significativamente mayor (P=0,014) en bebés varones a término con niveles de bilirrubina sérica neonatal superiores a 20 mg/dL (342,08 mmol/L).

> Kernicterus sutil

Aunque es difícil de definir, parece haber una constelación adicional de discapacidades sutiles del desarrollo neurológico que no cumplen con las definiciones clásicas completas de kernicterus que, después de una cuidadosa evaluación y exclusión de otras posibilidades, parece estar asociado con la neurotoxicidad de la bilirrubina. ⁽¹⁰⁾ Estos pueden incluir 1) trastornos del movimiento leves a moderados (p. ej., falta de coordinación, torpeza, anomalías de la marcha, alteraciones del equilibrio estático y dinámico, deterioro de las habilidades motoras finas y ataxia), 2) alteraciones más leves en el tono muscular y 3) deterioro de la integración sensoriomotora. El kernicterus sutil puede ser tan leve que puede ser prácticamente irreconocible excepto bajo los amplios términos descriptivos de ser “desgarbado” y “torpe”. ⁽²⁷⁾

> TEK Plus

Además, existen hallazgos neurológicos que generalmente no se consideran directamente relacionados con la neurotoxicidad de la bilirrubina. Esta combinación de TEK y otras afecciones neurológicas se conoce como TEK plus (TEK+). Por ejemplo, la espasticidad no se considera una secuela neurológica de la neurotoxicidad por bilirrubina. Por tanto, el hallazgo de espasticidad junto con TEK sugiere etiologías alternativas además de TEK. Otras sugerencias de que la encefalopatía no se debe a la neurotoxicidad por bilirrubina incluye microcefalia, aparición de signos clínicos antes de que haya un aumento significativo en los niveles séricos de bilirrubina y anomalías en la RMI que no se observan típicamente en el TEK (p. ej., lesiones de la corteza cerebral, leucomalacia periventricular o ventriculomegalia).

Si bien la exposición a una hiperbilirrubinemia extrema es claramente un precursor necesario para desarrollar kernicterus, no es suficiente para determinar un resultado grave del desarrollo neurológico. De hecho, los principales estudios hasta la fecha no han logrado identificar un nivel de bilirrubina por encima del cual se produce neurotoxicidad, y del 8% al 9% de los casos notificados de kernicterus ocurrieron con BST máximo de ≤25 mg/dL (427,60 mmol/L). ⁽³⁹⁾ Así, la comorbilidad y/o factores de riesgo asociados a menudo intervienen en la mediación de la neurotoxicidad ante la hiperbilirrubinemia. El resultado neurológico puede verse modificado por factores como la maduración del sistema nervioso central en el momento de la exposición, la agresividad de la hemólisis, la conjugación y eliminación de la bilirrubina, inflamación y acidosis, así como factores genéticos subyacentes. ⁽⁴⁰⁾

En la siguiente sección, los autores se centrarán en el posible papel exacerbador de algunos de estos factores genéticos como posible prototipo para tales interacciones.

Características genéticas que potencialmente contribuyen a hiperbilirrubinemia neonatal extrema

Cada vez está más claro que gran parte del control del metabolismo de la bilirrubina se encuentra dentro del control genético. El rol de los genes que controlan tanto la producción como la eliminación de bilirrubina se ha revisado recientemente. ⁽⁴¹⁾ En este caso, algunos aspectos del gen conjugador de bilirrubina, UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) ₁A₁, se resaltará para permitir al lector apreciar el papel potenciador de los polimorfismos genéticos en el desarrollo de la hiperbilirrubinemia extrema. Esto es especialmente importante para comprender la fisiopatología de la hiperbilirrubinemia extrema asociada con la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa deshidrogenasa (G6PD), una condición asociada con neurotoxicidad por bilirrubina ⁽⁴²⁾ y, por lo tanto, de gran importancia en una discusión sobre TEK.

La conjugación de bilirrubina es inherentemente más baja en los recién nacidos y progresivamente más a medida que disminuye la edad gestacional. UGT₁A₁ codifica la enzima conjugadora de bilirrubina UDP UGT₁A₁. Como tal, juega un papel cardinal en el control de la conjugación de la bilirrubina de la forma no conjugada (indirecta) a conjugada (directa), un cambio que hace que la molécula de la bilirrubina sea soluble en agua, facilitando así su eliminación del organismo.

El área de codificación del gen incluye el exón variable ₁A₁, que es específico de la conjugación de bilirrubina y el único exón variable conocido para regular la conjugación de bilirrubina. Este exón variable funciona junto con los exones comunes 2 a 5 para la síntesis de la enzima UDP UGT₁A₁. Las mutaciones en el área de codificación de los exones que intervienen en la conjugación de bilirrubina pueden dar lugar a alteraciones estructurales en la enzima UGT₁A₁ per se con capacidad de conjugación ausente (síndrome de Crigler-Najjar, también asociado con kernicterus) en casos extremos.

Por otro lado, polimorfismos del área promotora no codificante disminuyen la expresión de una enzima normalmente estructurada. La expresión disminuida hará decrecer aún más la conjugación de la bilirrubina neonatal, que ya funciona mal. (⁴³⁾ La conjugación disminuida de bilirrubina con la eliminación disminuida resultante, aumenta la reserva de bilirrubina del cuerpo, contribuyendo a la hiperbilirrubinemia.

Polimorfismo del promotor UGT₁A₁ (TA) ₇

El promotor UGT₁A₁ contiene una secuencia box TATA de ácidos nucleicos. El promotor de tipo salvaje contiene 6 secuencias de nucleótidos TA, denominados (TA)₆. Los polimorfismos TATA más largos, como el no infrecuente (TA)₇ o el raro (TA)₈, están asociados con una disminución de la expresión enzimática y, como resultado, conjugación reducida de bilirrubina. El síndrome de Gilbert en adultos y la hiperbilirrubinemia en recién nacidos se asocia con homocigosidad para el promotor (TA)₇, también conocido como UGT₁A₁*28. Este último ocurre principalmente cuando se coexpresa con factores icterogénicos adicionales, de los cuales la deficiencia de G6PD es el mejor documentado.

Utilizando tecnología de cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa, Kaplan y colaboradores ^{(44) (45)} demostraron una conjugación de bilirrubina disminuida en recién nacidos con deficiencia de G6PD con hiperbilirrubinemia moderada, así como en recién nacidos con deficiencia de G6PD que no estaban hiperbilirrubinémicos en el momento del muestreo, pero que luego desarrollaron hiperbilirrubinemia. Se relacionó la disminución de la conjugación de bilirrubina en recién nacidos con deficiencia de G6PD al polimorfismo del promotor (TA)₇ UGT₁A₁. En un interesante estudio realizado por Kaplan y colaboradores ⁽⁴⁶⁾ ni la deficiencia de G6PD en y por sí misma, ni el polimorfismo del promotor (TA)₇ solo, aumentó la incidencia inicial de hiperbilirrubinemia, definida como BST ≥15 mg/dL (256,56 mmol/L).

Sin embargo, la combinación de deficiencia de G6PD con heterocigosidad u homocigosidad para UGT₁A₁*28, condujo a un aumento progresivo y gradual de la incidencia de hiperbilirrubinemia desde la línea de base de 9,7% a 31,6% en heterocigotos y hasta 50% en homocigotos UGT₁A₁*28. La coexpresión de la deficiencia de G6PD y UGT₁A₁*28 también puede contribuir a la hiperbilirrubinemia extrema y a la alta incidencia de deficiencia de G6PD asociada a kernicterus que se encuentra con frecuencia en recién nacidos con deficiencia de G6PD. ^{(47) (48) (49) (50)}

Mutación Gly71Arg

Los polimorfismos del promotor UGT₁A₁ son raros en asiáticos, mientras que la mutación G>A en el nucleótido 211 está asociada con síndrome de Gilbert en asiáticos. Esta variante del gen, G₇₁R, se conoce como UGT₁A₁*6. Esta mutación está asociada con hiperbilirrubinemia neonatal en recién nacidos asiáticos en ausencia de otros factores adicionales. Huang y colaboradores ⁽⁵¹⁾ demostraron una interacción entre UGT₁A₁*6 y deficiencia de G6PD, con la superposición de los 2 genes que conducen a un mayor riesgo de hiperbilirrubinemia.

TEK continúa plagando el mundo moderno. _{(41)(42) (43)(44)(45)(46)(47)(48)(49)(50)(51)(52)(53)} El Estudio Carga Global de Enfermedad demostró que la hiperbilirrubinemia neonatal ocupaba el séptimo lugar a nivel mundial entre todas las causas de muertes en la primera semana después del nacimiento, lo que representa 1.309 muertes por cada 100.000 nacidos vivos en 2016 y Bhutani y colaboradores ⁽⁵⁴⁾ estimaron que el 18% (24 millones) de 134 millones de bebés nacidos en 2010 desarrollaron globalmente ictericia clínicamente significativa, 481.000 recién nacidos prematuros tardíos y a término desarrollaron hiperbilirrubinemia extrema (BST >25mg/dL [427,60 mmol/L]), 114.000 murieron, y más de 63.000 supervivientes tuvieron deterioro neurológico moderado a severo a largo plazo resultantes de la neurotoxicidad de la bilirrubina.

Los factores que contribuyen a la incidencia del kernicterus en los países en desarrollo incluyen una detección inadecuada de ictericia neonatal, medición inadecuada de los niveles de BST, y una alta prevalencia de condiciones médicas de alto riesgo, como deficiencia de G6PD, isoinmunización Rh y sepsis.

En los países en desarrollo, estos factores a menudo se ven agravados por retrasos en la derivación de recién nacidos con ictericia a instalaciones de tratamiento, los entornos que carecen de fuentes de luz efectiva y electricidad, y la limitada disponibilidad de sangre completa, prácticas seguras en los bancos de sangre o ambas para realizar una exanguinotransfusión en bebés con niveles extremadamente altos de bilirrubina o evidencia temprana de toxicidad aguda por bilirrubina. ^{(55) (56)} Muchos de estos factores de riesgo son reversibles y por lo tanto pueden ser objeto de prevención.

El principal objetivo de la prevención es evitar la hiperbilirrubinemia extrema.

Este objetivo se puede lograr mediante la vigilancia activa y el tratamiento temprano de la ictericia neonatal mediante un enfoque múltiple destinado a aumentar la disponibilidad de recursos en el mundo en desarrollo. Tal enfoque debería incluir lo siguiente:

• Mayor disponibilidad generalizada de instrumentos de bajo costo en el lugar de atención para medir los niveles de BST sin necesidad de laboratorio. Esto permitiría la identificación más rápida de los niveles de bilirrubina potencialmente tóxicos y facilitar un tratamiento más temprano.

• Mayor disponibilidad de instrumentos de fototerapia intensiva.

• Mayor desarrollo de la tecnología de los teléfonos móviles para mejorar la monitorización de la bilirrubina extrahospitalaria.

• Remisión temprana de recién nacidos con ictericia a centros de tratamiento con instalaciones adecuadas.

• Programas de prevención de enfermedades Rh.

• Educación intensiva tanto de padres como de cuidadores médicos destinada a aumentar la concientización y la identificación temprana de bebés con afecciones médicas asociadas como hemólisis isoinmune, deficiencia de G6PD, y esferocitosis que probablemente exacerbarán la hiperbilirrubinemia.

Aunque no nos sorprende que TEK siga fuera de control en los países en desarrollo con sistemas médicos poco desarrollados y que las organizaciones de salud se vuelven ineficaces debido a los estragos de la guerra, su continua prevalencia en los países industrializados es desconcertante. ^{(55) (56) (57) (58)} Informes, todos ellos publicados después del año 2000, emanados de Estados Unidos, Canadá y toda Europa documentan que, lejos de resolverse, el problema continúa hasta bien entrado el tercer milenio.

En el mundo industrializado, la vigilancia posterior al alta puede ser más criticada en la prevención. En muchos países occidentales, la díada madre/recién nacido es dada de alta aproximadamente a las 48 horas de edad después del parto vaginal. Es evidente al leer el nomograma de bilirrubina que la bilirrubina continúa aumentando después de esta edad, alcanzando su punto máximo aproximadamente a los 4 o 5 días.

Estudios recientes han confirmado que la estancia hospitalaria corta se asocia con un aumento del riesgo de reingreso. ^{(58) (59) (60)} No es sorprendente que la ictericia neonatal sea el motivo más frecuente de reingreso de un recién nacido. ^{(55) (62)} De hecho, muchos recién nacidos que fueron reingresados con hiperbilirrubinemia extrema o encefalopatía por bilirrubina en o alrededor del día 5 posnatal habían sido dados de alta como sanos de su hospitalización de nacimiento. ^{(53) (54) (55) (56) (57) (58) (59) (60) (61) (62) (63) (64)}

Es imprescindible, por tanto, cumplir con las recomendaciones de seguimiento post alta diseñadas para identificar a los recién nacidos en quienes la ictericia puede estar desarrollándose o empeorando después del alta.

En un estudio reciente realizado en Israel, donde la Sociedad Neonatal de Israel recomienda el seguimiento comunitario universal después del alta, ^{(64) (65)} la tasa de cumplimiento del seguimiento neonatal temprano fue sólo del 32%. Es notable, sin embargo, que a aquellos a quienes se les ordenó específicamente regresar al hospital para un análisis de bilirrubina en sangre, la tasa de cumplimiento fue casi el 100%. ^{(64) (65)} Estos resultados sugieren que proporcionar a los padres una fecha, hora y lugar específicos para el seguimiento es efectivo.

Sin duda, el mejor enfoque terapéutico para el TEK es la prevención evitando niveles peligrosos de hiperbilirrubinemia.

Las intervenciones agresivas para reducir los niveles de bilirrubina también pueden ser útiles en las primeras etapas de la EAB. Los enfoques estándar para lograr esto se han revisado exhaustivamente en otros lugares y no se discutirán aquí. Más bien, los autores se van a centrar en las terapias actuales, novedosas y emocionantes que pueden implementarse una vez que se produjo la encefalopatía por bilirrubina.

Los tratamientos sintomáticos pueden dirigirse a objetivos específicos de TEK. El TENA no es sinónimo de pérdida auditiva, sino que se caracteriza por un trastorno anormal y disincrónico en el procesamiento de señales a nivel auditivo del tronco encefálico, con o sin pérdida auditiva concomitante. El enfoque inicial para el desarrollo del lenguaje en estos pacientes se basa en el "habla con claves", ⁽⁶⁶⁾ un sistema de comunicación visual que utiliza formas y ubicaciones de las manos en combinación con movimientos de la boca y el habla para ayudar en el reconocimiento y distinción entre los fonemas del lenguaje hablado. En casos graves con asociación de pérdida auditiva neurosensorial, los implantes cocleares pueden ser útiles. ⁽⁶⁷⁾

La disfunción motora grave e incontrolable es probablemente el aspecto más debilitante del TEK. La disfunción motora en TEK se debe al efecto neurotóxico de la bilirrubina en los ganglios basales. Si bien la fisioterapia y la terapia ocupacional pueden ser útiles, lamentablemente existen pocas opciones establecidas para el alivio de la distonía grave y los movimientos anormales. Terapias como las benzodiazepinas, agonistas del receptor GABA_B, medicamentos anticolinérgicos y agentes dopaminérgicos, que tienen como objetivo modular la salida neuronal de los ganglios basales y, por lo tanto, mejorar los movimientos anormales, se han sugerido en un intento de reducir la distonía y restaurar los movimientos voluntarios funcionales. Sin embargo, hasta la fecha han tenido beneficios limitados en los estudios clínicos.

Se han derivado terapias más generalizadas para TEK a partir de las utilizadas para tratar síntomas similares en personas sin TEK, con evidencia mínima específica con respecto a su eficacia en TEK. Por ejemplo, se ha demostrado que la hipotermia terapéutica es neuroprotectora en la encefalopatía hipóxico isquémica. Su eficacia contra la neurotoxicidad de la bilirrubina se ha demostrado sólo in vitro donde las temperaturas menores (32°C – 34°C) disminuyeron la muerte de las células neuronales. De manera similar, Deliktas y colaboradores ⁽⁶⁸⁾ demostraron que la cafeína disminuyó la apoptosis inducida por bilirrubina en un modelo en ratas.

Modalidades experimentales novedosas para reducir la neurotoxicidad de la bilirrubina

El trihexifenidilo es un antagonista muscarínico selectivo. Los receptores muscarínicos de los ganglios basales parecen segregarse con receptores de dopamina. Así, se ha postulado que su inhibición también modularía la actividad general de salida de dopamina y ayudaría a mejorar el equilibrio dopaminérgico-colinérgico, mejorando así la distonía. Todavía la evidencia clínica para el uso de trihexifenidilo proviene de niños con parálisis cerebral distónica, y la evidencia en kernicterus se limita a informes anecdóticos. ⁽⁶⁹⁾

Se ha mostrado la minociclina, una tetraciclina de segunda generación con propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras, en un modelo de hiperbilirrubinemia en ratas para preservar las capacidades normales de coordinación motora y reducir la letalidad. ⁽⁷⁰⁾ Este efecto fue mediado a través de una reducción de la neurodegeneración y neuroinflamación, sin afectar los niveles de bilirrubina plasmática. ⁽⁷¹⁾ Los ratones tratados mostraron una reducción dependiente de la dosis en la apoptosis de las neuronas cerebelosas y una disminución de la microglía inducida por bilirrubina. Si bien es poco probable que se utilice minociclina, debido a sus efectos secundarios, la aplicación de otros medicamentos antiinflamatorios puede conferir protección contra el daño neurológico y la muerte inducidos por la bilirrubina.

Las benzodiacepinas, que modulan la actividad del receptor GABA_A y el baclofeno intratecal (un agonista del receptor GABA_B), puede mejorar la distonía y el espasmo muscular en otras condiciones distónicas; sin embargo, la experiencia en el tratamiento del kernicterus es limitada. La inyección de toxina botulínica puede proporcionar alivio sintomático sostenido para casos de distonía focal. La estimulación cerebral profunda ha mejorado con éxito el tono y los movimientos voluntarios en la distonía primaria, y se está acumulando evidencia de su eficacia en casos de coreoatetosis y distonía, que se observan comúnmente en el TEK. ⁽⁷²⁾ Finalmente, los informes anecdóticos sobre la terapia exitosa con células madre autólogas en TEK tanto en modelos animales como en humanos son emergentes. ⁽⁷³⁾

En conclusión, ha transcurrido más de un siglo desde que se informó el primer caso de encefalopatía por bilirrubina. A pesar de ser potencialmente prevenible y de los esfuerzos para eliminar el daño cerebral irreversible de la encefalopatía por bilirrubina y el kernicterus, estas condiciones nos han acompañado hasta el tercer milenio. El TEK continúa estando muy extendido, no sólo en los países en desarrollo con pobres sistemas médicos desarrollados sino también en los países industrializados. Las opciones de tratamiento, aunque se amplían, siguen siendo limitadas y la evidencia de eficacia es anecdótica, enfatizando la necesidad de la prevención. 

El presente estudio destaca que el kernicterus continúa siendo un problema de salud pública a nivel mundial, tanto en países desarrollados como en desarrollo. Se discuten los diferentes subtipos del espectro del kernicterus, incluyendo el predominantemente motor, la disfunción auditiva neuro sensorial, el kernicterus sutil y el kernicterus plus. Por otro lado, los autores revisaron los múltiples factores genéticos que incrementan el riesgo de desarrollo del trastorno del espectro del kernicterus, y enfatizaron la necesidad de su prevención en todos los ámbitos ya que las opciones terapéuticas continúan siendo escasas y no satisfactorias.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa