Mavacamten es el primer inhibidor de miosina específico para el corazón, dirigido y de primera clase, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para el tratamiento de adultos con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oHCM, por sus siglas en inglés) Clases II y III de la New York Heart Association sintomática. Mavacamten se desarrolló para atacar el fenotipo hipercontráctil, que desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la enfermedad.

En los ensayos clínicos de fase 2 y 3, mavacamten fue bien tolerado, redujo los gradientes del tracto de salida del ventrículo izquierdo, mejoró la capacidad de ejercicio y los síntomas, y se asoció con mejoras en otros parámetros clínicamente relevantes, como los resultados informados por los pacientes y los biomarcadores circulantes. Además, el tratamiento con mavacamten se asoció con evidencia de remodelación cardíaca favorable en estudios de imágenes multimodales. Mavacamten redujo sustancialmente la elegibilidad de las guías para los candidatos a terapia de reducción septal con oHCM y síntomas refractarios a los medicamentos.

En este artículo, se revisan los datos disponibles de eficacia y seguridad de estudios clínicos completados y en curso de mavacamten en pacientes con oHCM sintomática. Los estudios de extensión a más largo plazo pueden ayudar a abordar cuestiones relacionadas con la posición de mavacamten en los algoritmos actuales de tratamiento de la MCOH, las interacciones con la terapia de base, así como la posibilidad de modificación de la enfermedad más allá del alivio sintomático de la obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.

Resumen gráfico: El camino hacia el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica obstructiva. (Arriba a la izquierda) Se demuestran observaciones hemodinámicas. Obstrucción del ventrículo izquierdo (VI) y síntomas relacionados con la hipertrofia del VI. (Abajo a la izquierda) Descubrimiento de variantes genéticas en aproximadamente el 40% de los pacientes. (Centro) Los sarcómeros en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva (oHCM) muestran un exceso de puentes cruzados miosina-actina que se normalizan con mavacamten. (Arriba a la derecha) Observaciones preclínicas en modelos de oHCM en ratones y cerdos. (Abajo a la derecha) Los dos ensayos clínicos controlados con placebo de mavacamten en oHCM. MCH: miocardiopatía hipertrófica; hsTnT, troponina T de alta sensibilidad; LA, aurícula izquierda; VI, ventricular izquierdo; TSVI: tracto de salida del ventrículo izquierdo; NT-proBNP, péptido natriurético pro-tipo B N-terminal; CV, calidad de vida.

Introducción

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es un trastorno complejo causado por una disfunción del sarcómero cardíaco que produce un exceso de puentes cruzados miosina-actina cardíaca y una mayor sensibilidad al calcio. Las características fisiopatológicas principales de la MCH incluyen hipertrofia ventricular izquierda (HVI), con mayor frecuencia afecta la región subaórtica del tabique interventricular, isquemia microvascular, fibrosis miocárdica y disfunción diastólica. Hace sesenta años, cuando se publicaron los primeros informes clínicos detallados de la enfermedad, la MCH se consideraba una afección poco común con alta mortalidad y opciones de tratamiento limitadas. Hoy en día, se estima que 1:500 personas de la población general tienen un fenotipo de miocardiopatía hipertrófica (MCH).

La miocardiopatía hipertrófica se hereda frecuentemente como un rasgo autosómico dominante con penetrancia variable. Las variaciones patogénicas ocurren con mayor frecuencia en los genes que codifican las proteínas sarcoméricas de la cadena pesada 7 de beta miosina (MYH7) y la proteína C3 de unión a miosina (MYBPC3). Las variantes patogénicas de los genes que codifican la miosina alteran el estado relajado de las proteínas sarcoméricas causando un aumento la contractilidad de los cardiomiocitos y los requerimientos energéticos y alteran la relajación y el llenado del ventrículo izquierdo (VI). Alrededor del 60% de todos los pacientes con MCH tienen pruebas negativas para variantes sarcoméricas, algunos de los cuales pueden presentar antecedentes familiares de la enfermedad, pero pueden tener una etiología poligénica. Otros pacientes son esporádicos, sin variantes genéticas detectables ni antecedentes familiares. No se ha establecido la base molecular de la hipertrofia ventricular.

Aproximadamente dos tercios de los pacientes con MCH tienen obstrucción del tracto de salida del VI (TSVI), un determinante importante de los síntomas y resultados. El fenotipo hipercontráctil, combinado con hipertrofia septal y anomalías anatómicas del aparato de la válvula mitral , conduce al movimiento anterior sistólico (SAM) de la válvula mitral que causa contacto mitral-septal y obstrucción subaórtica que a menudo es dinámico y puede intensificarse con intervenciones fisiológicas o farmacológicas, como ejercicio, la maniobra de Valsalva o un agonista beta adrenérgico.

La miocardiopatía hipertrófica tiene una presentación y curso clínico diversos. Algunos pacientes pueden ser asintomáticos o levemente sintomáticos, mientras que otros experimentan síntomas graves que afectan la capacidad funcional. Los síntomas más frecuentes son disnea de esfuerzo, palpitaciones, fatiga, presíncope y angina, esta última causada por isquemia miocárdica por al engrosamiento de las arteriolas coronarias y/o al aumento del consumo de energía del miocardio. Las complicaciones importantes incluyen síncope, fibrilación auricular recurrente, taquicardia ventricular, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y muerte súbita. La colocación de un desfibrilador automático implantable puede reducir el riesgo de esto último en pacientes de alto riesgo.

El tratamiento de primera línea de la MCH obstructiva (oHCM) incluye betabloqueantes orales y/o bloqueadores de los canales de calcio no dihidropiridínicos. Ambas clases de fármacos reducen la frecuencia cardíaca y sus modestas acciones inotrópicas negativas pueden proporcionar cierta reducción de la obstrucción intracardíaca. Se puede agregar disopiramida, un antiarrítmico, debido a su acción inotrópica negativa adicional, pero sus efectos secundarios anticolinérgicos son limitaciones frecuentes. Si bien estas tres clases de fármacos han sido la base del tratamiento farmacológico durante décadas, su uso está respaldado en gran medida por estudios observacionales. Ninguno aborda los mecanismos moleculares subyacentes de la enfermedad.

La terapia de reducción del tabique (TRS), ya sea miectomía septal o ablación del tabique con alcohol se recomienda para pacientes con oHCM sintomática, que son refractarios al tratamiento médico. La terapia de reducción del tabique mejora sustancialmente los síntomas y la calidad de vida, pero puede no ser apropiada para pacientes con comorbilidades graves o fragilidad y otros que prefieren no someterse a un procedimiento invasivo. Para ser efectivos y seguros, estos procedimientos requieren una experiencia sustancial del operador, que se limita a unos pocos centros de excelencia y no es accesible para la mayoría de los pacientes en todo el mundo. Por lo tanto, el tratamiento médico de la oHCM sigue siendo una importante necesidad insatisfecha.

Mavacamten

Mavacamten es un inhibidor selectivo, alostérico y reversible de la miosina cardiaca de pequeño peso molecular, que representa el primer tratamiento específico para la oHCM dirigido al mecanismo fisiopatológico central de la enfermedad (ver Resumen gráfico). Los estudios preclínicos han demostrado que mavacamten reduce la probabilidad de formación de puentes cruzados miosina-actina al disminuir el número de cabezas de miosina que pueden entrar en el estado de "activación" (generación de energía) y desplaza la población de miosina hacia un estado de "apagado" súper relajado y ahorrador de energía.

Los modelos de ratón in vivo que expresan mutaciones de miosina humana y causan oHCM desarrollan HVI dependiente de la edad. El tratamiento temprano de estos modelos con mavacamten previene el desarrollo de HVI. Los estudios estructurales han demostrado que, si bien las mutaciones de la MCH interrumpen las interacciones normales entre las proteínas del sarcómero, el mavacamten normaliza estas interacciones y restaura la función fisiológica del sarcómero.

Al normalizar la proporción de cabezas de miosina 'encendidas' y 'apagadas', mavacamten reduce la hiperactividad sarcomérica y la hipercontractilidad miocárdica resultante reduciendo la obstrucción del TSVI y la presión de llenado del VI. También se ha demostrado que mavacamten reduce la máxima fuerza, sensibilidad al Ca2+, demandas de energía miocárdica y disfunción diastólica. En un modelo felino de oHCM, se demostró que mavacamten inhibe la miosina ATPasa y reduce la obstrucción del tracto de salida. Se necesitan estudios adicionales para establecer si mavacamten tiene otro potencial modificador de la enfermedad de las anomalías estructurales de oHCM.

Se realizaron ensayos de fase 1 de mavacamten para determinar las propiedades farmacocinéticas y evaluar su seguridad y tolerabilidad. El fármaco se absorbe fácilmente y se metaboliza ampliamente, principalmente a través de las enzimas del citocromo (CYP) P450, CYP2C19 y CYP3A4. La vida media terminal de mavacamten depende del estado metabólico de CYP2C19 y oscila entre 6 y 23 días. Los inductores e inhibidores de CYP2C19 y CYP3A4 pueden influir en la exposición sistémica a mavacamten.

Resumen del ensayo EXPLORER-HCM

El ensayo EXPLORER-HCM demostró la eficacia de mavacamten en la CMOH. En este ensayo, se alcanzó significación estadística para los criterios de valoración primarios y secundarios. Casi el 75% de los pacientes exhibieron una reducción por debajo de los umbrales definidos por las guías para la SRT invasiva (gradiente máximo del TSVI post-ejercicio <50 mmHg), y el 56% mostró incluso mayor alivio de la obstrucción. Mavacamten mejoró la clase NYHA, el rendimiento en el ejercicio, aspectos clave del estado de salud y redujo los niveles séricos de NT-proBNP y troponina I y, en general, fue seguro y bien tolerado.

En su revisión de EXPLORER-HCM, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) determinó que el número de pacientes necesarios a tratar para lograr un criterio de valoración primario era 5,2, mientras que el número necesario para dañar (insuficiencia cardíaca o FEVI <30%) era 141.45 La FDA otorgó a mavacamten la designación de 'terapia innovadora' y en abril de 2022 aprobó mavacamten para adultos con oHCM sintomática; también ha sido aprobado en Australia, Brasil, Canadá, Macao y Suiza. Se están revisando las solicitudes ante otros organismos reguladores de todo el mundo.