Los antibióticos son los medicamentos que se prescriben con más frecuencia en la infancia; en Australia su uso ha aumentado un 230% en los 10 años transcurridos entre 2000 y 2010.¹ Se sugiere que los antibióticos tienen innumerables efectos sobre la salud dental, en particular sobre las manchas en los dientes, los defectos en el desarrollo dental (hipoplasia del esmalte e hipomineralización) y las enfermedades dentales.² Sin embargo, los datos son contradictorios y se han descrito tanto efectos adversos como protectores.^3-7

Los mecanismos que subyacen a estas supuestas asociaciones incluyen efectos directos sobre el desarrollo dental e influencias indirectas a través del microbioma oral.^2,8,9

Los antibióticos pueden interferir directamente en el proceso altamente sensible de mineralización dental, provocando defectos dentales de desarrollo como la hipoplasia y la hipomineralización del esmalte.¹⁰ Estos defectos se presentan clínicamente como discos dentales. Estos defectos se presentan clínicamente en forma de decoloración y descomposición de los dientes, que a menudo requieren tratamientos dentales complejos.^11-13

Además, la exposición a antibióticos de tetraciclina en los primeros años de vida puede dar lugar a la formación de complejos dentro de la estructura dental, lo que produce la característica "tinción de tetraciclina" con bandas oscuras a lo largo del diente.¹⁴ Sin embargo, estudios recientes sugieren que las nuevas formulaciones de antibióticos de tetraciclina (p. ej., doxiciclina) pueden no causar tinción dental.^17-19 La caries dental afecta entre el 60% y el 90% de los niños de todo el mundo.^20-22

La caries dental es una enfermedad multifactorial que se produce como resultado de la disbiosis microbiana oral provocada por el azúcar en la dieta y la placa dental. Por lo tanto, la exposición a los antibióticos puede afectar potencialmente a la patogénesis de la caries dental, tanto de forma directa (a través del microbioma oral) como indirecta (contribuyendo a los defectos del esmalte).²³ Los primeros estudios se centraron en la relación inversa entre la exposición a los antibióticos y la caries dental, y hallazgos posteriores indican una posible relación entre la exposición a los antibióticos y los defectos del esmalte.^{3, 24-26}

Los datos sobre las nuevas formulaciones de antibióticos y su asociación con la caries dental y los defectos del esmalte son inconsistentes.^{27, 28}

Por lo tanto, se llevó a cabo una revisión sistemática para evaluar las pruebas relativas al efecto de la exposición a antibióticos en la primera infancia sobre la caries dental, los defectos del desarrollo del esmalte y las manchas dentales.

Este estudio siguió las guías de PRISMA (Elementos de Información Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Meta-análisis) La revisión se registró en la base de datos PROSPERO (CRD42020179098).

Se realizaron búsquedas en las bases de datos Medline (PubMed/Ovid), Embase (Ovid; 1946-actual) y la Cochrane Library en septiembre de 2021 utilizando las estrategias de búsqueda indicadas en Materiales y métodos suplementarios. Todas las búsquedas se limitaron al idioma inglés. Se comprobaron las listas de referencias de los artículos incluidos. Además, se realizaron búsquedas de literatura gris en la base de datos Pro-Quest Dissertation Abstracts and Thesis y en Google Scholar.

Se incluyeron los estudios que informaban sobre la exposición a antibióticos antes de los 8 años de edad (el periodo de desarrollo dental) y 1 o más de los resultados relevantes (caries dental, tinción dental intrínseca o defectos de desarrollo del esmalte) basados en la evaluación visual de la dentición. Los defectos del desarrollo del esmalte con una etiología conocida, como la fluorosis y la amelogénesis imperfecta, se excluyeron como medidas de resultado.²⁹

Para los resultados de caries dental y defectos del desarrollo del esmalte, sólo se incluyeron los estudios que utilizaban un índice validado. Dado que no existe ninguna herramienta validada para medir la tinción por tetraciclina, se incluyeron los estudios que utilizaban cualquier método claramente descripto.

Dos investigadores independientes evaluaron la elegibilidad de todos los estudios en Covidence (software de revisión sistemática Covidence, Veritas Health Innovation, Melbourne, Australia), en un proceso de selección en dos fases: por título y resumen y, a continuación, por texto completo. Los desacuerdos iniciales se resolvieron mediante discusión y luego por un tercer revisor independiente.

Los datos sobre la población del estudio, el diseño, el tipo de antibiótico, la medición de los resultados y los resultados fueron extraídos de los estudios identificados por un único investigador mediante un formulario de extracción estandarizado. Toda la extracción de datos fue auditada por un segundo revisor.

Se extrajeron los odds ratio (OR), los valores de p y los intervalos de confianza (IC) del 95% de los estudios que cuantificaban el riesgo de caries, defectos del desarrollo del esmalte y manchas dentales con la exposición a antibióticos. Si no se informó de ello y siempre que fue posible, se calcularon los OR y los intervalos de confianza.

Todos los análisis se realizaron utilizando el software Stata 16 (StataCorp. 2019. Software estadístico Stata: Re lease 16. College Station, TX: StataCorp LLC). Debido a la heterogeneidad y a la falta de datos sobre covariables, no se consideró apropiado realizar un meta-análisis. Un único investigador evaluó el riesgo de sesgo de los estudios según la escala de Newcastle Ottawa y la herramienta Risk Of Bias In Non-randomized Studies - of Exposure (riesgo de sesgo en estudios no aleatorizados - de exposición) y un segundo revisor los auditó.^{30, 31} La escala de Newcastle Ottawa se modificó para adaptarla a la pregunta de investigación.⁹ No se excluyó ningún estudio sobre la base de la evaluación del sesgo.

> Características de los estudios

La búsqueda inicial arrojó 1003 artículos, de los cuales 756 se examinaron por título y resumen después de reubicar los duplicados. En total, se encontraron 34 elegibles para el análisis cualitativo. Los 34 estudios eran de cohortes retrospectivos. Un total de 18 estudios investigaron las tetraciclinas y/o los antibióticos derivados de las tetraciclinas, 7 investigaron sólo la amoxicilina y 9 no especificaron la clase de antibiótico.

La determinación de la exposición se basó en los registros hospitalarios y farmacéuticos o en los recuerdos de los pacientes y sus padres sobre el uso de medicamentos. La mediana de edad en el momento de la exposición a los antibióticos fue de 6 años (rango 0-8 años). Los resultados se midieron entre los 24 meses y los 18 años de edad. El tamaño de la muestra varió entre 25 y 29.485 participantes.^{3, 32}

Los métodos utilizados para medir y cuantificar los 3 resultados (caries dental, defectos del esmalte y tinción dental) variaron considerablemente. Se utilizaron un total de 3 medidas diferentes para la caries, 10 para la tinción dental y 7 para los defectos del esmalte.^33-35 Además de la detección de tinción por tetraciclina a partir de análisis visuales y de laboratorio, la tinción intrínseca general se determinó midiendo el color del diente utilizando una guía de colores o un espectrómetro y aplicando un umbral arbitrario.

Los 7 índices utilizados para medir los defectos del desarrollo del esmalte fueron variaciones de 2 índices básicos validados (Criterios de hipomineralización molar-incisivo [MIH] de la Academia Europea de Odontología Pedi00E1  0078trica e Índice de defectos del desarrollo del esmalte [DDE]). ^36,37

> Tetraciclina y antibióticos derivados de la tetraciclina

Tetraciclina y tinción intrínseca

Dieciocho estudios investigaron las tetraciclinas y los antibióticos derivados de la tetraciclina, la mayoría de los cuales (n 16) incluían la tinción dental como resultado. Once estudios investigaron formulaciones más antiguas (p. ej., tetraciclinas), a menudo a dosis relativamente más altas (de 10 a 38 mg/kg por día), mientras que 5 estudios investigaron las formulaciones más nuevas (p. ej., doxiciclina), a menudo a dosis más bajas (de 2,3 a 6,25 mg/kg por día). No se informó de la dosis en 3 estudios.^38-40

Tres estudios evaluaron la presencia del patrón característico de tinción por tetraciclina a partir de la inspección visual y 4 estudios utilizaron la fluorescencia de dientes exfoliados o extraídos. Cuatro estudios utilizaron el color y el tono de los dientes como marcador de la tinción por tetraciclina.

Los 5 estudios restantes utilizaron una combinación de los métodos anteriores o medidas de resultados específicas del estudio basadas en el color dental inherente (tinción intrínseca).Los estudios que investigaron formulaciones más antiguas de tetraciclinas se publicaron entre 1962 y 1980 y tenían un riesgo de sesgo de moderado a crítico, ya que a menudo no informaban claramente del método de medición de los resultados. Las dosis más altas de tetraciclinas se asociaron con una mayor presencia de tinción dental.

En 5 estudios, las dosis de 20 mg/kg al día con una duración de 5 a 11 días se asociaron con tinción dental, mientras que sólo 1 estudio de la misma dosis no informó de ninguna asociación.^41-46 El estudio que informó la asociación más fuerte (OR: 11,62; IC del 95%: 5,96-24,32) evaluó la dosis más alta durante el mayor tiempo consecutivo (26,7 mg/kg por día durante una media de 11 días).⁴¹

Los 5 estudios que evaluaron la relación entre las formulaciones más nuevas de tetraciclina (minociclina y doxiciclina) y las manchas dentales no mostraron ninguna asociación. Los estudios se publicaron entre 1998 y 2017 y la dosis media osciló entre 2,3 y 25 mg/kg al día con una duración media de 10,7 días.^{17, 19, 47-49}

Cabe destacar que no se observaron casos de tinción por tetraciclina en 58 y 78 niños con dosis medias de 2,3 mg/kg al día y 6,25 mg/kg al día, respectivamente. Aunque el riesgo general de sesgo varió, 3 estudios de sesgo bajo aportaron pruebas de que la doxiciclina no causaba tinción intrínseca, incluida la tinción por tetraciclina.^{17, 19, 47}

Defectos del desarrollo del esmalte

Cinco estudios investigaron la relación entre el uso en la infancia de antibióticos derivados de la tetraciclina y los defectos del desarrollo del esmalte.^{17,40,42,43,50} Cuatro de estos trabajos proporcionaron detalles sobre la dosis.

Dos trabajos informaron resultados contradictorios para la tetraciclina en dosis de 20 mg/kg al día.^{42, 43} Un estudio con un nivel crítico de sesgo investigó a 40 lactantes prematuros con una duración media del tratamiento de 4 días y halló mayores probabilidades de defectos del esmalte (OR 5,83; IC del 95%: 0,42-314,48). Sin embargo, el estudio no abordó el papel de la prematurez en la relación.⁴³ En cambio, el otro estudio con un nivel moderado de sesgo investigó a 160 participantes de 6 a 12 años con una media de 6 días de medicación y no encontró casos de hipoplasia del esmalte.⁴²

Los 2 estudios de formulaciones más nuevas (doxiciclina a 5 mg/kg al día y minociclina a 2,3 mg/kg al día) no informaron de un aumento de las probabilidades de hipoplasia del esmalte (OR 0,89; IC del 95%: 0,38-2,11; OR 0,92; IC del 95%: 0,2-4,2). ^17,50 Los resultados de estos 5 estudios son contradictorios e impiden llegar a conclusiones claras, pero sugieren que las formulaciones más recientes a dosis más bajas probablemente no estén relacionadas con defectos de desarrollo del esmalte.^{17, 40, 42, 43, 50}

Caries dental

Tres de los 4 estudios sobre caries dental utilizaron el número total de dientes cariados, ausentes, obturados o superficies basadas en la inspección visual como medida de la prevalencia o gravedad de la caries; un único estudio utilizó la evaluación radiográfica además del criterio clínico.

El uso de tetraciclina a 20 mg/kg al día no se asoció con la presencia de caries dentales (OR 1,42; IC del 95%: 0,34-7,06).⁴⁴ Un estudio de 100 participantes halló menos superficies dentales cariadas (0,099 ± 0,088) en el grupo expuesto en comparación con el grupo de comparación (0,146 ± 0,087); sin embargo, este estudio presentaba un sesgo importante debido a la falta de confirmación de la exposición.³⁸

También se notificó una asociación similar en un estudio de 86 pacientes que hallaron una media de 7,5 (±1,0) superficies cariadas en el grupo expuesto en comparación con una media de 13,5 (±1,3) en el grupo de comparación.⁴⁰

Los 4 estudios presentaban altos niveles de sesgo, ya que 1 carecía de un grupo de comparación y otro dependía del recuerdo de los padres para determinar la exposición y todos ellos no ajustaban por factores determinantes, como el nivel socioeconómico (un importante factor social determinante del riesgo de caries dental).

> Amoxicilina

Siete de los estudios incluidos evaluaron el efecto de la amoxicilina sobre los defectos del esmalte y/o la caries dental, mientras que no se evaluaron los efectos sobre la tinción intrínseca.

Defectos del desarrollo del esmalte

Cuatro estudios investigaron la relación entre la amoxicilina y los defectos del desarrollo del esmalte.9, 51-53 Un estudio halló una asociación positiva (OR 7,88; IC del 95%: 2,43-25,12) entre la penicilina y los defectos del desarrollo del esmalte en una cohorte de 433 niños con una mediana de edad de 7,8 años.⁵¹

Este estudio tenía un bajo nivel de sesgo y tenía en cuenta factores de confusión relevantes, como la exposición al flúor, el desgaste dental y la edad. Por el contrario, 2 estudios con un riesgo de sesgo de bajo a moderado en poblaciones de 120 y 367 mostraron una asociación protectora entre la penicilina (no se informó de la dosis) y los defectos de desarrollo del esmalte con OR de 0,44 (IC del 95%: 0,25-0,77) y 0,07 (IC del 95%: 0,02-0,28).^{9, 52}

Caries dental

Hubo 4 estudios que investigaron la relación entre la amoxicilina y la caries dental, todos ellos con un nivel de sesgo moderado.3,51,54,55 Sólo 2 estudios informaron de la dosificación, siendo en 1 de ellos una media de 16 mg/kg al día y en el otro de 125 mg al día.54,55 Un estudio con un grupo expuesto de 433 en una población de niños de 7 a 9 años encontró un mayor número de superficies cariosas en el grupo expuesto (media 1,46; DE: 0,99) que en el grupo de comparación (0,76; DE: 1,33).51

Por el contrario, otro estudio de penicilina (125 mg al día) encontró un menor número de superficies cariadas en el grupo expuesto de niños de 6 a 13 años (media 3,55; DE: 0,58) en comparación con el grupo de control (media 4,84, DE: 0,32).54

Un estudio de cohortes de nacimiento de 29.485 participantes descubrió que el número de dientes afectados por caries a los 2 años de edad era, por término medio, inferior en los niños que habían tomado amoxicilina (p < 0,0001). Sin embargo, no se proporcionó la dosis y no se pudieron calcular los OR a partir de los datos proporcionados, lo que limitó las conclusiones sobre el tamaño del efecto.³

Esto fue coherente con un estudio de cohortes de 393 participantes en el que se observó que las dosis de amoxicilina de 5 a 29 mg/kg al día protegían frente a la caries dental, con una media de 0,47 (±0,6) superficies cariadas en el grupo expuesto, en comparación con 1,50 (±0,32) en el grupo de comparación.⁵⁵ En general, no se pudo identificar una asociación clara debido a la heterogeneidad de las medidas de resultado entre los estudios.

> Clases no especificadas de antibióticos

Nueve estudios evaluaron los efectos dentales de cualquier exposición a antibióticos combinando varios antibióticos en un único grupo de exposición o sin especificar las formulaciones de los antibióticos.^{2, 56-63} De los 4 estudios con un sesgo de bajo a moderado centrados en la MIH, un defecto de desarrollo común, 3 encontraron una asociación positiva con la prevalencia de MIH. Por el contrario, ninguno de los 3 estudios con riesgo de sesgo de bajo a moderado que investigaron los defectos de desarrollo del esmalte en general (en contraposición al MIH específicamente) informaron de una asociación.^{57 61, 64}

Hasta donde se sabe, ésta es la primera revisión sistemática que investiga los antibióticos en la primera infancia y 3 resultados dentales (caries, defectos del esmalte y manchas dentales). Se incluyeron pruebas de 34 estudios. Las tetraciclinas a dosis más altas (20 mg/kg por día) se asociaron con manchas dentales; estas dosis no se recomiendan actualmente.

Hubo resultados contradictorios tanto entre los antibióticos en la primera infancia y la caries dental como entre el uso de antibióticos en la primera infancia y el HIM. No hubo pruebas de que las nuevas formulaciones relacionadas con la tetraciclina (doxiciclina, minociclina), ni otras clases de antibióticos, estuvieran asociadas con resultados dentales adversos.

Los presentes resultados están en consonancia con otras revisiones sistemáticas de la doxiciclina que concluyeron que las duraciones medias de tratamiento de hasta 10 días tenían efectos insignificantes sobre el estacionamiento dental.^{18, 27, 28, 65}

El cambio en la formulación de la tetraciclina a la doxiciclina incluyó la eliminación del grupo hidroxilo en C-6.66. Esto dio lugar a un cambio inherente en la capacidad de fijación del calcio (doxiciclina 19% frente a tetraciclina 39,5%), por lo que es menos probable que la doxiciclina dé lugar a los complejos iónicos que causan las tinciones intrínsecas.²⁷ Este cambio, combinado con estudios más recientes sobre la seguridad de la doxiciclina, también ha llevado al Libro Rojo 2021 de la Academia Americana de Pediatría a recomendar el uso de doxiciclina durante menos de 21 días, independientemente de la edad.⁶⁷

Una revisión sistemática anterior informó de una asociación entre el uso de antibióticos y los defectos del desarrollo del esmalte (MIH), pero carecía de datos sobre la dosis y la edad de administración del antibiótico, por lo que no fue posible determinar si la exposición se produjo durante la calcificación dental.⁶⁸ No obstante, los hallazgos coinciden con los del presente estudio. Ningún estudio que evalúe los defectos del esmalte ha determinado si el efecto sobre la dentición se debe al antibiótico en sí o a la enfermedad subyacente.^57,69-71

Por lo tanto, hasta que se haya cuantificado cualquier riesgo de MIH mediante estudios prospectivos con datos sobre cualquier relación dosis-respuesta, el tratamiento de las infecciones con antibióticos supera cualquier riesgo putativo de MIH.

No se pudieron extraer conclusiones claras sobre el efecto de los antibióticos en la primera infancia sobre la caries dental debido a la heterogeneidad de las medidas de resultado. Estudios anteriores han informado de un aumento del riesgo de caries dental por el uso de antibióticos en la primera infancia.³ Esto contrasta con los datos de pacientes con fibrosis quística, que tienen una exposición acumulada prolongada a los antibióticos desde la primera infancia y en los que hay un menor riesgo de caries dental.^{2, 5 ,6}

Puntos fuertes y limitaciones

Este estudio presenta una serie de puntos fuertes, como la evaluación de tres resultados dentales diferentes por primera vez. Se utilizaron dos herramientas de sesgo para evaluar todos los trabajos, lo que se hizo por duplicado utilizando varias bases de datos y en varios puntos temporales. La mayoría de los estudios de esta revisión sistemática presentan limitaciones metodológicas.

Todos los estudios se basan en datos retrospectivos, y varios no ajustaron los factores de confusión potenciales, como el nivel socioeconómico y la edad. Los datos anteriores sobre los antibióticos derivados de la tetraciclina y las manchas dentales proceden en gran parte de los años sesenta y setenta, y la calidad de los datos es limitada. La introducción de guías de información estandarizadas (como STROBE) ha mejorado la calidad y reducción del sesgo.⁷²

Entre las limitaciones se incluye la falta de medidas de resultado estandarizadas y validadas (para las manchas dentales en particular) que dificultaron la comparación entre estudios. Aunque se utilizaron medidas de resultados validadas tanto para los defectos de desarrollo del esmalte como para la caries, se utilizaron varios índices diferentes.

Un índice validado para la tinción por tetraciclina es difícil de desarrollar debido a la baja prevalencia de tinción. Esta revisión sistemática aplicó la inferencia causal utilizando datos observacionales para evaluar el efecto del uso de antibióticos en la primera infancia sobre los resultados dentales. Tales análisis son potentes y cada vez más comunes; existen sesgos inherentes y retos para responder a preguntas causales a partir de la investigación observacional.⁷³

Las asociaciones generales entre cualquier exposición a antibióticos y la salud dental sin dosis específicas pueden proporcionar una señal de asociación, pero son limitadas a la hora de proporcionar conocimientos causales. Otros estudios con cohortes longitudinales prospectivas de pacientes con cuantificación de las dosis aportarían pruebas más completas para informar la práctica clínica.

Cinco de los 18 estudios sobre la tetraciclina describieron una relación dosis-respuesta entre la exposición a dosis de tetraciclina de > 20 mg/kg al día y las manchas dentales. La exposición en la primera infancia a la doxiciclina (en cualquier dosis) no se asoció con manchas dentales. No hubo una asociación clara entre la exposición a antibióticos en la primera infancia y la caries dental o los defectos del esmalte.

Existen pruebas contradictorias sobre la relación entre el uso de antibióticos y otros resultados dentales (caries y defectos del esmalte). Se necesitan más estudios longitudinales prospectivos bien diseñados para determinar esta relación utilizando resultados estandarizados con ajuste por factores de confusión, junto con muestreo biológico y análisis del microbioma.

 El uso de antibióticos puede provocar efectos adversos en la salud dental tales como manchas, defectos del desarrollo y caries dental. El presente estudio tiene por objetivo realizar una revisión sistemática de los efectos de la exposición a antibióticos en la primera infancia sobre la salud dental.  

La exposición en la primera infancia a la doxiciclina no se asoció con manchas dentales. No hubo una asociación clara entre la exposición a antibióticos en la primera infancia y la caries dental o los defectos del esmalte.

En los estudios incluidos, las principales limitaciones y fuentes de sesgo fueron la falta de grupos de comparación, las medidas de resultado inconsistentes y la falta de ajuste para factores de confusión relevantes.

Se concluye que no hubo pruebas de que las nuevas formulaciones de tetraciclina a las dosis recomendadas actualmente produjeran efectos adversos sobre la salud dental. Los hallazgos relativos a la exposición a los antibióticos y los defectos de desarrollo del esmalte o la caries dental fueron inconsistentes.

Se necesitan más estudios prospectivos que permitan llegar a mejores conclusiones.

Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo