O hiperandrogenismo é qualquer quadro com um excesso de produção de hormônios “masculinos”, embora estes hormônios, nas mulheres, sejam encontrados normalmente em níveis mais baixos. O hormônio clinicamente mais relevante no hiperandrogenismo é a testosterona, que se converte perifericamente em dihidrotestosterona (DHT), sua forma biologicamente ativa.

O sintoma mais comum desta condição nas mulheres é o hirsutismo, e a causa mais frequente é a síndrome do ovário policístico (SOP). A abordagem do hiperandrogenismo na mulher difere segundo a etapa da vida.

Com isso, Sharma e Welt (2021) desenvolveram uma revisão concisa do hiperandrogenismo em mulheres em vários períodos da vida adulta. 

Nas mulheres, as fontes de andrógenos durante os anos reprodutivos são as glândulas suprarrenais e os ovários.

Em 33% da testosterona circulante é produzida pelas células da teca dos ovários. A testosterona restante deriva da androstenediona (A4), que se produz tanto nos ovários quanto nas glândulas suprarrenais. Logoela o hormônio se converte em 5-alfa redutase a DHT tanto na célula da granulosa do ovário quanto em tecidos periféricos como a pele.

A A4 e a dehidroepiandrosterona (DHEA) são secretadas pelos ovários e as glândulas suprarrenais. O sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) somente se produz na zono reticular da glândula suprarrenal. DHEA se converte em A4. A produção de andrógenos suprarrenais está abaixo do controle do hormônio adrenocorticotrófica (ACTH), enquanto a produção de andrógenos ováricos está abaixo do controle do hormônio luteinizante (LH). 

DHEA, DHEA-S e A4 são consideradas pré-andrógenos já que sua ação no receptor de andrógenos é muito menos potente que a testosterona. Nas mulheres, podem desempenhar um papel nos sintomas e sinais hiperandrogênicos pois os níveis gerais de testosterona são relativamente baixos.

Os andrógenos têm efeitos diretos sobre a reprodução através do receptor de andrógenos e efeitos indiretos através da conversão de estrógenos. O seu receptor está presente nas células ao longo do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. Portanto, os níveis altos de andrógenos podem suprimir a secreção hipotalâmica de GnRH, LH e hormônio estimulante do folículo (FSH) diretamente e mediante da aromatização do estradiol.

A SOP é a causa mais comum de hiperandrogenismo nas mulheres, onde a maioria dos dados genéticos sobre a doença provém dos estudos da síndrome do ovário policístico. É um transtorno poligênico hereditário com múltiplos fatores de risco. No entanto, o mecanismo subjacente exato pela qual influência nas concentrações e ações dos andrógenos não é claro.

Os três aspectos mais importantes ao realizar um histórico clínico na mulher com hiperandrogenismo é a idade, a origem étnica e a duração dos sintomas. Os principais diagnósticos diferenciais mudam em função destas características.

> Idade

As mulheres na pré menopausa tem mais probabilidade de ter síndrome do ovário policístico ou hiperplasia suprarrenal congênita não clássica (NCCAH). Os principais diagnósticos mudariam para hipertecose ovariana e tumores produtores de andrógenos em mulheres na pós-menopausa. Se a mulher estiver grávida, o hiperandrogenismo gestacional seria o provável culpado.

> Etnia

As mulheres de etnias mediterrâneas, do Oriente Médio, do sul da Ásia e hispânicas tem pontos de coorte mais altos para as escalas de avaliação de hirsutismo em comparação com os asiático orientais e os caucasianos de ascendência do norte da Europa.

> Duração dos sintomas

A aparição rápida (durante meses) do aumento do crescimento de pelo é preocupante para um tumor produtor de andrógenos em comparação com a SOP. Os sintomas mais comuns do hiperandrogenismo nas mulheres são os seguintes:

-Hirsutismo: se define como o crescimento do pelo terminal de padrão masculino em uma mulher. Tanto a localização do crescimento do cabelo que incomoda a mulher quanto o tipo de desenvolvimento do cabelo influenciam no plano de tratamento.

- Alopecia: O padrão típico de queda de cabelo em mulheres com hiperandrogenismo segue um modelo masculino com afinamento/calvície de vértice (perda de cabelo de padrão masculino ou MPHL). MPHL ou alopecia androgênica é comumente associada a níveis elevados de andrógenos circulantes. A queda de cabelo de padrão feminino (FPHL) geralmente ocorre na região central do couro cabeludo, com preservação da linha frontal do cabelo.

- Acne: a formação de sebo é favorecida na presença de um ambiente pró-androgênico.

- Oligomenorreia/Amenorreia: a documentação da idade da menarca, a história do ciclo menstrual e o uso de quaisquer contraceptivos hormonais são aspectos importantes para elucidar melhor a etiologia subjacente do hiperandrogenismo. Os sintomas e sinais de virilização têm maior probabilidade de indicar um tumor ovariano ou adrenal. Esses sinais incluem aprofundamento da voz, clitoromegalia e aumento da massa muscular.

O teste de laboratório mais útil é a concentração total de testosterona. O método de ensaio, no entanto, influencia na precisão desta medição. A cromatografia líquida/espectrometria de massas (LC-MS/MS) é o método mais confiável para quantificar o excesso de andrógenos nas mulheres. 

A medição da testosterona total por radioimunoensaio direto (RIA) é o método mais amplamente disponível. A testosterona livre se correlaciona fortemente com o hiperandrogenismo. Porém, sua medição está repleta de imprecisões. 

Cabe sinalizar que os testes de laboratório não devem realizar cerca de ao menos 3 meses depois de suspender a contracepção hormonal de qualquer tipo e em ausência de DIU recobertos de progestina. Os hormônios suprimirão os andrógenos endógenos e tornarão as medições imprecisas para fins de diagnóstico clínico.

Baixos níveis de globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG) podem ser usados ​​como um marcador substituto para níveis mais elevados de testosterona livre.

> Imagens

Se o exame físico revelar virilização ou as medições laboratoriais mostrarem excesso bioquímico grave de andrógenos (testosterona total por LC/MS -150 ng/dL em uma mulher na pré-menopausa ou -64 ng/dL em uma mulher na pós-menopausa), exames de imagem pélvicos devem ser realizados em etapas da avaliação.

Devido ao menor custo, a ultrassonografia transvaginal com Doppler colorido deve ser a primeira linha de imagem. No entanto, os tumores ovarianos são geralmente de tamanho pequeno (tumores de células de Leydig <3 cm) e isoecóicos. Eles passam facilmente despercebidos na ultrassonografia transabdominal.

A ressonância magnética seria o próximo melhor passo se a ultrassonografia pélvica for negativa. O 18-fluorodesoxiglicose (18FDG)-PET é geralmente reservado para casos selecionados.

Quando a imagem pélvica é negativa ou se os níveis de andrógenos sugerem uma etiologia adrenal (DHEA-S >700 µg/dL), a tomografia computadorizada (TC) adrenal seria o próximo passo. A TC adrenal deve ser realizada com e sem contraste para calcular unidades Hounsfield e washout absoluto e relativo. Se a TC for contraindicada, a ressonância magnética com medição do desvio químico pode ser realizada. O 18FDG-PET/CT também pode ser considerado de segunda linha em casos selecionados.

Os principais diagnósticos diferenciais diferem segundo a etapa da vida da mulher.

Foram enumerados os 3 diagnósticos mais comuns em mulheres em pré-menopausa e pós-menopausa. Além disso, explorou-se brevemente o hiperandrogenismo gestacional.

> Hiperandrogenismo pré-menopáusico

- Síndrome do ovário policístico: É um transtorno comum em mulheres na idade reprodutiva, afetando cerca de 10% da população. Requer-se dois dos três critérios de Rotterdam para alcançar o diagnóstico: (1) oligomenorreia/amenorreia, (2) hiperandrogenismo clínico ou bioquímico e/ou (3) ovários policísticos na ultrassonografia, definidos como 20 ou mais folículos antrais e/ou volume ovariano maior que 10 cm³.

- Hirsutismo idiopático: Quando nenhuma anormalidade é encontrada na investigação, ou seja, testosterona elevada ou DHEA-S e ovários normais na ultrassonografia em uma mulher com menos de 40 anos de idade e que não toma contraceptivos hormonais e não há distúrbios menstruais, o diagnóstico é feito. hirsutismo idiopático.

- Hiperplasia adrenal congênita não clássica: É devida devido à deficiência de 21-hidroxilase (P450c21), levando a um aumento no precursor 17-hidroxiprogesterona disponível para a via androgênica com aumento da produção de androstenediona e testosterona. Ao contrário da forma clássica, a HNCCA raramente apresenta deficiência de cortisol e, portanto, a reposição de glicocorticóides ou a supressão de ACTH não são necessárias, a menos que a fertilidade seja desejada.

> Hiperandrogenismo pós-menopáusico

- Hipertecose ovariana: é um diagnóstico histológico observado quando há presença de ninhos de células da teca luteinizadas ao longo do estroma ovariano. Mulheres na pós-menopausa apresentam sintomas de início lentamente progressivo. Em casos graves, pode ocorrer virilização. Sinais típicos de resistência à insulina geralmente estão presentes (acantose nigricans, marcas na pele, obesidade central).

- Neoplasias ovarianas e adrenais: Os tumores produtores de andrógenos são mais comuns em mulheres na pós-menopausa. A maioria das fontes ovarianas são benignas, enquanto os tumores adrenais podem ser benignos ou malignos. As mulheres apresentam sintomas rápidos e progressivos de hiperandrogenismo, muitas vezes com virilização. A ressecção cirúrgica resulta na rápida resolução dos sintomas.

- Hiperandrogenismo iatrogênico: Andrógenos, incluindo DHEA, são frequentemente prescritos para tratar sintomas pós-menopausa. Os substitutos de testosterona atualmente disponíveis foram desenvolvidos para o hipogonadismo masculino, mas podem ser uma causa de hiperandrogenismo em mulheres expostas à testosterona tópica do seu parceiro.

> Hiperandrogenismo gestacional

O hiperandrogenismo na gravidez é extremamente raro. Durante uma gestação normal, as concentrações de testosterona e A4 aumentam progressivamente a cada trimestre, retornando às concentrações iniciais após o parto.

Raramente, um luteoma da gravidez, o remanescente fisiológico do corpo lúteo do ciclo menstrual da concepção, produz níveis elevados de testosterona e resulta em hiperandrogenismo.

Os objetivos do tratamento são: (1) identificar e tratar cirurgicamente a virilização grave e (2) diminuir qualquer sintoma/sinal percebido de hiperandrogenismo

Os tumores ováricos e suprarrenais devem submeter-se a uma resseção cirúrgica completa se possível. A Ooforectomia bilateral é o tratamento de eleição para a hipertecose ovariana. Caso não seja identificado tumor em mulheres na pós-menopausa, deve-se realizar ooforectomia bilateral, dada a alta probabilidade de origem ovariana. Na pré-menopausa, a cirurgia citorredutora que preserva a fertilidade deve ser considerada.

Para tumores adrenais, técnicas não cirúrgicas podem ser utilizadas se a cirurgia for contraindicada ou não desejada. A ablação por radiofrequência e a crioablação guiada por TC têm sido utilizadas em adenomas adrenais funcionais com resultados semelhantes em comparação à ressecção cirúrgica.

> Manejo médico

Estilo de vida: Em mulheres obesas com SOP, a perda de peso produz uma pequena diminuição na testosterona, medida pelo índice de andrógenos livres. Tem impacto limitado na melhoria do hiperandrogenismo e não deve ser a única estratégia de gestão.

Contraceptivos orais: Os contraceptivos orais contendo etinilestradiol (EE) suprimem a produção de LH e aumentam as concentrações de SHBG, resultando na diminuição da produção de andrógenos ovarianos e na diminuição das concentrações de testosterona livre, respectivamente.

Antiandrogênios: Após 6 meses de uso de anticoncepcional oral, um antiandrogênio pode ser adicionado para melhorar os sintomas de hiperandrogenismo.

Espironolactona: É eficaz na redução dos escores de hirsutismo. É contraindicado na gravidez devido ao bloqueio da ação dos andrógenos.

Finasterida: diminui os níveis locais de DHT nos folículos capilares com efeitos comparáveis ​​a outros antiandrogênios. O efeito depende da dose.

Acetato de ciproterona: Este é um inibidor competitivo do receptor de andrógeno e é comumente usado fora dos Estados Unidos. Está disponível em combinação com EE na forma de pílulas anticoncepcionais orais combinadas. Apresenta risco de tromboembolismo venoso.

Tratamento local/tópico: Se o tratamento médico for contraindicado ou os sintomas não forem preocupantes o suficiente para que a mulher justifique terapia sistêmica, as opções de tratamento local devem ser discutidas. A depilação direta pode ser realizada por meio de barbear, clareamento, cremes químicos, fotodepilação ou eletrólise.

Glicocorticóides: Na hiperplasia adrenal congênita clássica da 21-hidroxilase, os glicocorticóides são eficazes na supressão da produção de andrógenos adrenais estimulados por ACTH.

Agonistas do GnRH: são igualmente eficazes como contraceptivos orais na redução do hirsutismo. Seu uso deve ser reservado para casos raros de virilização não passíveis de outras terapias.

Medicamentos que reduzem os níveis de insulina ou melhoram a ação da insulina: não foram mais eficazes que o placebo no tratamento do hiperandrogenismo na SOP. Portanto, a metformina deve ser reservada para o tratamento de pré-diabetes ou diabetes tipo 2 em mulheres com SOP, uma vez que não é tão eficaz quanto outros medicamentos devido a problemas estéticos ou para proteção uterina em caso de menstruações irregulares.